El replegamiento del genoma contribuye a la resistencia a la terapia contra el cáncer, según un estudio

Si estiras la fibra de ADN empaquetada dentro de una sola célula, alcanzaría seis pies de largo de un extremo a otro. pelota. Los investigadores de Penn han descubierto que el plegamiento incorrecto del ADN puede reposicionar los factores de transcripción y conducir a la resistencia a los medicamentos contra el cáncer. Crédito: Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania

Si bien las mutaciones genéticas pueden conducir a la resistencia a los medicamentos, los investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania han identificado una importante adaptación no genética que también podría generar resistencia a los medicamentos. terapia dirigida en la leucemia de células T, un tipo de cáncer de células sanguíneas. Sus hallazgos fueron publicados este mes en Molecular Cell.

Si estiraras la fibra de ADN empaquetada dentro de una sola célula, alcanzaría seis pies de largo de un extremo a otro; es como colocar una bola de hilo del doble del tamaño de Manhattan en una pelota de tenis. La hebra debe doblarse a la perfección para que la célula funcione correctamente. El plegamiento incorrecto del genoma está relacionado con muchas enfermedades, incluido el cáncer.

«El plegamiento del genoma controla dónde están los genes en el espacio de la célula y es importante para el control adecuado de la actividad de los genes», dijo R. Babak Faryabi, PhD. , profesor asistente de Patología y Medicina de Laboratorio en Penn, quien dirigió el estudio con Yeqiao Zhou, estudiante de posgrado en Genética y Epigenética. «Hemos descubierto que las células T leucémicas pueden cambiar el plegamiento de su genoma para adaptarse a la terapia dirigida y evadir sus efectos anticancerígenos».

Una de las causas más comunes de desarrollo de resistencia a la terapia contra el cáncer es la adquisición de nuevas mutaciones genéticas, que permiten a las células cancerosas eludir el efecto del tratamiento. Las adaptaciones epigenéticas, por su parte, son modificaciones químicas y empaquetamientos alternos del genoma, que conducen a la creación de diferentes tipos de células en nuestro cuerpo, a pesar de tener su origen en un código genético idéntico. Estas adaptaciones están emergiendo ahora como contribuyentes igualmente importantes a la resistencia a la terapia del cáncer.

Hasta ahora, no ha estado claro si las células cancerosas modifican el plegamiento de su genoma, un regulador epigenético de la actividad génica, y cómo lo hacen, para desarrollar resistencia a los medicamentos contra el cáncer.

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Faryabi y sus colaboradores utilizaron las últimas tecnologías para estudiar bioquímica y ópticamente las células leucémicas T y su resistencia a una clase de fármacos llamados inhibidores de Notch. Notchi es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en la leucemia de células T.

Los investigadores descubrieron cambios generalizados en el plegamiento del genoma de las células que eran resistentes a los inhibidores de Notch, y encontraron que estos eventos de plegamiento del genoma fueron impulsados por el reposicionamiento de EBF1, un factor de transcripción que se requiere para la generación de células B a expensas de las células T. Mover EBF1 a otra ubicación dentro del espacio de células T cancerosas conduce a su activación. A su vez, EBF1 altera el plegamiento de otras partes del genoma y, en última instancia, activa los genes de las células B, lo que confiere resistencia a los inhibidores de Notch, en ausencia de cualquier mutación genética.

Las implicaciones de los hallazgos son tres: Faryabi y su equipo ahora entienden el mecanismo subyacente de la adaptación epigenética en este tipo de cáncer con un detalle sin precedentes. Los médicos, por lo tanto, ahora pueden usar esos hallazgos para identificar mejor qué pacientes pueden volverse resistentes a la terapia. Y las pruebas de cambios epigenéticos deberían complementar las pruebas genéticas existentes para implementar completamente una estrategia de tratamiento personalizada para los pacientes, dijo Faryabi.

«La secuenciación del genoma de estos pacientes, en este caso, no sería informativo», Faryabi dijo. «Pero ahora, podemos usar la tecnología existente para observar la ubicación de los genes dentro de la célula de un paciente, y potencialmente podemos predecir el comportamiento de la célula en respuesta al tratamiento».

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Se detectaron mecanismos para la terapia del cáncer dirigida a las mitocondrias Más información: Yeqiao Zhou et al, EBF1 nuclear repositioning instruye el replegamiento de la cromatina para promover la resistencia a la terapia en las células T leucémicas, Molecular Cell ( 2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.01.015 Información de la revista: Molecular Cell

Proporcionado por la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania Cita: El replegamiento del genoma contribuye a la resistencia a la terapia del cáncer, encuentra un estudio (2022, 1 de marzo) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-genome-refolding-contributes-cancer-therapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.