El triturador de proteínas regula el metabolismo de las grasas en el cerebro

Después de la inhibición de la secretasa, los astrocitos (su núcleo celular se tiñe de azul) acumulan grandes cantidades de gotas de lípidos (rojo). Estos interrumpen la función celular normal. Crédito: AG Walter/Uni Bonn

Un triturador de proteínas que se produce en las membranas celulares de las células cerebrales aparentemente también regula indirectamente el metabolismo de las grasas. Así lo demuestra un estudio reciente de la Universidad de Bonn. La trituradora, conocida como gamma-secretasa, se considera un posible objetivo de los medicamentos contra el cáncer y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los resultados sugieren que dichos agentes pueden tener efectos de largo alcance que deben observarse de cerca. El estudio ahora ha sido publicado en la revista Life Science Alliance.

Todas las células del cuerpo están rodeadas por una película de grasa llamada membrana plasmática. También contiene numerosas proteínas que atraviesan la membrana desde el exterior hacia el interior y actúan como sensores para la célula: cuando encuentran ciertas moléculas en el exterior, generan una señal en el interior de la membrana, regulando así ciertas reacciones dentro de la célula. Otras proteínas de membrana pueden transportar ciertas sustancias al interior de la célula.

La gamma-secretasa juega un papel importante en la liberación de proteínas de señalización ancladas en la membrana. Pero también es un «especialista en limpieza» para las proteínas de membrana desechadas: descompone las proteínas dentro de la membrana celular para su posterior eliminación. Con esta función, la secretasa ha estado en el centro de la investigación de la enfermedad de Alzheimer durante casi dos décadas: muchas células cerebrales contienen una proteína llamada APP en su membrana. Cuando la gamma-secretasa descompone la APP, uno de los fragmentos se libera en el líquido cerebral: el llamado péptido Abeta. Este péptido es el componente principal de las placas que se encuentran en las áreas cerebrales dañadas de los pacientes de Alzheimer. «Originalmente, por lo tanto, se esperaba que la inhibición de la gamma-secretasa pudiera ralentizar la enfermedad de Alzheimer», explica el Prof. Dr. Jochen Walter. «Desafortunadamente, eso no ha tenido éxito hasta ahora».

Desechos en la membrana

Ahora se sabe que la gamma secretasa ejerce funciones importantes en el funcionamiento de las células. Si falla, las membranas celulares se llenan gradualmente de desechos. Esto podría, por ejemplo, afectar la absorción efectiva de ciertas moléculas en las células. El presente estudio muestra las graves consecuencias de tal fracaso. La APP también juega un papel clave aquí: «Cuando inhibimos la gamma secretasa en cultivos celulares, la APP se acumula en las membranas», explica el colega de Walter, el Dr. Esteban Gutiérrez. “Esto a su vez dificulta la absorción de las llamadas lipoproteínas del medio ambiente”.

Este mecanismo desencadena un proceso fatal. Las lipoproteínas son partículas de proteínas y moléculas similares a las grasas, los lípidos. Si muy pocos de ellos ingresan a la célula, la célula sospecha una deficiencia de lípidos. Para remediarlo, la célula aumenta su propia síntesis de lípidos. “Hemos demostrado que la inhibición de la causa una fuerte activación de un regulador central de la síntesis de lípidos llamado LXR”, dice Gutiérrez. Los lípidos se transportan parcialmente fuera de la célula; sin embargo, debido a la captación alterada de lipoproteínas, la célula no recibe retroalimentación de que esta medida fue exitosa y continúa produciendo más lípidos. Esto significa que numerosas gotas de grasa se acumulan dentro de la célula con el tiempo. En cantidades excesivas, esto conduce a la adiposis en el interior de la célula, lo que puede alterar funciones celulares importantes.

«Otros estudios ya han demostrado que una interrupción del metabolismo de los lípidos en el cerebro también puede contribuir al desarrollo de enfermedad de Alzheimer», explica el Prof. Walter. «Nuestro estudio apunta a un mecanismo por el cual esto podría suceder». Por lo tanto, la inhibición de la gamma secretasa puede causar el efecto contrario que uno esperaría de esta medida.

La inhibición de la secretasa dificulta la división de las células cancerosas

Sin embargo, es más prometedor en otro contexto. lucha contra el cáncer. La membrana celular contiene proteínas que estimulan la división celular. Si la gamma-secretasa se inactiva en las células tumorales, estas proteínas ya no se liberan de la membrana y, por lo tanto, las células cancerosas ya no pueden replicarse tan rápido. «También en este caso, el tratamiento causa efectos secundarios», enfatiza Walter. «Mientras se limiten principalmente a las células cancerosas, esto probablemente no sea un problema importante; sin embargo, uno debe vigilarlos».

La publicación también es una expresión de la colaboración exitosa dentro de la universidad. : Con los laboratorios de los profesores Jochen Walter, Dieter Ltjohann y Christoph Thiele, neurocientíficos, farmacólogos y bioquímicos de la Facultad de Medicina y la Facultad de Matemáticas y Ciencias Naturales de la Universidad de Bonn trabajaron juntos en este proyecto.

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CRISPR ayuda a identificar posibles proteínas relacionadas con el Alzheimer Más información: Esteban Gutierrez et al. Importancia de la -secretasa en la regulación del receptor X hepático y el metabolismo de los lípidos celulares, Life Science Alliance (2020). DOI: 10.26508/lsa.201900521 Proporcionado por la Universidad de Bonn Cita: El triturador de proteínas regula el metabolismo de las grasas en el cerebro (8 de mayo de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/ 2020-05-protein-shredder-fat-metabolism-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.