El vínculo entre el impulsor del cáncer de ovario y el metabolismo abre nuevas estrategias terapéuticas
Células de cáncer de ovario. Crédito: Instituto Wistar
Las mutaciones que inactivan el gen ARID1A en el cáncer de ovario aumentan la utilización del aminoácido glutamina, lo que hace que las células cancerosas dependan del metabolismo de la glutamina, según un estudio del Instituto Wistar publicado en línea en Nature Cancer. Los investigadores también demostraron que la inhibición farmacológica del metabolismo de la glutamina puede representar una estrategia terapéutica eficaz para el cáncer de ovario con mutación ARID1A.
Hasta el 60 % de los carcinomas de células claras de ovario (OCCC) tienen mutaciones inactivadoras en el gen supresor de tumores ARID1A. Estas mutaciones son impulsores genéticos conocidos de este tipo de cáncer, que por lo general no responde a la quimioterapia y conlleva el peor pronóstico entre todos los subtipos de cáncer de ovario.
El laboratorio de Rugang Zhang, Ph.D., diputado director del Centro de Cáncer del Instituto Wistar, profesor y líder del Programa de Inmunología, Microambiente y Metástasis, estudia los efectos de la inactivación de ARID1A para diseñar nuevas estrategias terapéuticas guiadas por mecanismos y enfoques combinados para mejorar la inmunoterapia para el cáncer de ovario.
«La reprogramación metabólica es un sello distintivo de muchos tipos de cáncer, incluido el OCCC, por lo que en este estudio evaluamos si ARID1A desempeña un papel en la regulación del metabolismo», dijo Zhang, autor correspondiente del artículo. «Descubrimos que su inactivación en las células cancerosas crea un requisito metabólico específico de glutamina y expusimos esto como una vulnerabilidad que podría explotarse con fines terapéuticos».
Los autores desactivaron ARID1A en células de cáncer de ovario de tipo salvaje y observaron mayor consumo de glutamina. La glutamina normalmente se requiere para que las células cancerosas crezcan, pero Zhang y sus colegas revelaron una mayor dependencia de las células mutantes ARID1A de este aminoácido, lo que mejoró significativamente la supresión del crecimiento inducida por la privación de glutamina.
ARID1A es parte de un complejo proteico llamado SWI/SNF que modula la expresión génica. Los autores investigaron el efecto transcripcional de la inactivación de ARID1A y descubrieron que GLS1, que codifica la enzima glutaminasa, era el gen más regulado entre los que controlan el metabolismo de la glutamina. En consecuencia, GLS1 se expresó en niveles significativamente más altos en muestras tumorales de pacientes con otros tipos de cáncer que también portan mutaciones en el complejo SWI/SNF.
El equipo evaluó el potencial terapéutico de inhibir el metabolismo de la glutamina bloqueando el enzima glutaminasa con el inhibidor CB-839. Se ha informado que esta molécula está bajo investigación en ensayos clínicos y es bien tolerada como agente único y en combinación con otras terapias contra el cáncer.
Cuando se probó in vivo en modelos de ratones OCCC, CB-839 redujo significativamente carga tumoral y supervivencia prolongada. Estos estudios se ampliaron a ratones portadores de trasplantes de tumores derivados de pacientes, lo que confirmó que CB-839 perjudicó el crecimiento de tumores ARID1A mutantes pero no de ARID1A de tipo salvaje.
Los investigadores también combinaron CB-839 con tratamiento anti-PDL1. y reveló una sinergia entre los inhibidores de glutaminasa y el bloqueo del punto de control inmunitario para suprimir el crecimiento de tumores OCCC mutantes en ARID1A.
«Nuestros hallazgos sugieren que los inhibidores de glutaminasa justifican más estudios como una intervención terapéutica independiente o combinada para OCCC, por cuyas opciones efectivas son muy limitadas», dijo Shuai Wu, Ph.D., primer autor del estudio y científico del personal en Zhang Lab.
Los inhibidores de la glutaminasa podrían convertirse en una nueva estrategia para dirigirse con precisión a un vulnerabilidad de las células OCCC asociadas con la pérdida de la función ARID1A.
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El papel de la proteína cancerosa ARID1A en la intersección de la estabilidad del genoma y la supresión tumoral Más información: Shuai Wu et al, Targeting glutaminedependiente mediante la inhibición de GLS1 suprime el ovario de células claras inactivado por ARID1A carcinoma, Nature Cancer (2021). DOI: 10.1038/s43018-020-00160-x Información de la revista: Nature Cancer
Proporcionado por The Wistar Institute Cita: Se abre el vínculo entre el impulsor del cáncer de ovario y el metabolismo hasta nuevas estrategias terapéuticas (2021, 11 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-link-driver-ovarian-cancer-metabolism.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.