En el laboratorio: Células T dotadas artificialmente con 2 receptores de búsqueda de cáncer tienen como objetivo ser un ejército de élite de asesinos de cáncer
Figura S1. Diseño de construcciones de receptor de antígeno quimérico (CAR) y receptor coestimulador quimérico (CCR) y expresión de CAR, CCR y CD38 en células T. (A) Se muestran diagramas esquemáticos de los vectores utilizados para CAR y CCR. SP, péptido señal; P2A, péptido 2A de autoescisión; IC, dominio intracelular; TM, dominio transmembrana. (B) La expresión superficial del antígeno de maduración de células B (BCMA)-CAR y CD38-CCR con diferentes diseños coestimuladores se muestra a partir de un experimento representativo. La expresión de BCMA-CAR se midió con un anticuerpo anti-ratón de cabra con fragmento F(ab’)2. La expresión de CD38-CCR se midió después de la unión de la Proteína L. La expresión superficial de CD38 se muestra en las células T transducidas de un experimento representativo. scFv, fragmento variable monocatenario; LNGFR, receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad; FSC-A, área de dispersión frontal. Crédito: DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1962
A pesar de las altas tasas de remisión de los pacientes tratados con células T que se sobrecargan en los laboratorios para convertirse en guerreros de élite contra el cáncer, todavía hay una población considerable de pacientes que finalmente recaen y sus cánceres invariablemente regresan.
Se estima que la terapia con células CAR T, una forma innovadora de inmunoterapia contra el cáncer, tiene una tasa de éxito del 30 al 40 por ciento para lograr una remisión duradera. Eso significa que un número significativo de pacientes no tienen tanta suerte. Para mejorar las probabilidades, los científicos médicos en laboratorios de todo el mundo están buscando formas de hacer que la terapia contra el cáncer de células T con CAR funcione de manera más efectiva.
Células T con CAR Las células T con receptor de antígeno quimérico comienzan como las propias células T del paciente aisladas de un muestra de sangre, pero las células se preparan en un laboratorio usando un proceso de modificación genética que hace que las células T expresen un receptor que busca y destruye el cáncer en su superficie.
Ese receptor especial se conoce como el receptor quimérico receptor de antígeno, o CAR, diseñado para unirse a un objetivo específico del complejo molecular antigena del cáncer conocido como CD19. De hecho, la destrucción de las células cancerosas puede ser rápida, tanto que se sabe que la terapia obliga rápidamente a algunos tipos de cáncer a la remisión. La terapia con células CAR T se usa en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de la sangre, principalmente la leucemia linfoblástica aguda, el linfoma de células B, el linfoma folicular y el mieloma múltiple.
La población de células CAR T se expande en un ejército formidable antes de ser transfundido al paciente. Un laboratorio cultiva millones de células T alteradas antes de enviarlas de vuelta al hospital del paciente. Una vez devueltas, las células T modificadas son más fuertes, más audaces y buscan el cáncer. Tener el receptor de antígeno quimérico permite que estas células T busquen y destruyan las células cancerosas. Debido a que buscan y destruyen las células malignas durante todo el día, algunos médicos se han referido a la terapia con células CAR T como «un fármaco vivo».
«La inmunoterapia con células receptoras de antígenos quiméricos se ha convertido en una herramienta terapéutica prometedora contra el cáncer. ”, afirmó la Dra. Afroditi Katsarou, informando en Science Translational Medicine. Aunque la terapia funciona mejor en cánceres hematológicos, no se recomienda para todas las formas de estas neoplasias malignas. El enfoque sigue en estudio como una forma de tratamiento para tumores sólidos, que no tienen una tasa de respuesta tan alta a las células CAR T como los cánceres de la sangre, aunque los estudios clínicos emergentes insinúan un eventual éxito.
Katsarou, autor principal de la nueva investigación, junto con un equipo de científicos del departamento de hematología de los Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam en los Países Bajos, se están embarcando en un enfoque novedoso que implica unir no uno, sino dos receptores modificados para células T. Científicos de todos los Países Bajos están trabajando con el equipo con sede en Ámsterdam, así como con un grupo colaborativo de científicos internacionales, incluidos investigadores estadounidenses en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en Nueva York y la Facultad de Medicina de Harvard en Boston.
Su objetivo es resolver uno de los mayores problemas en la terapia del cáncer de células T con CAR: no funciona para todos. Los cánceres se recuperan en lo que los científicos describen como una proporción considerable de pacientes. El equipo dirigido por Amsterdam teoriza que una estrategia de doble receptor puede aumentar la eficacia de esta forma de inmunoterapia y reducir la tasa de fracasos del tratamiento.
Los científicos postulan que las células T que manejan dos receptores pueden duplicar la capacidad de Células CAR T para combatir el cáncer. El uso de una estrategia dual mejora adicionalmente la persistencia de las células CAR T en la sangre. Por lo tanto, se espera que esta nueva generación de células T con CAR pueda rastrear células malignas sigilosas que eluden las células T con CAR tradicionales de un solo receptor. Tener dos receptores disminuye la posibilidad de que las células cancerosas generen un resurgimiento, provocando una recaída en los pacientes, dicen los científicos.
«Se ha demostrado que los CAR de segunda generación que proporcionan señales combinadas de activación y coestimulación inducen respuestas clínicas impresionantes», escribió Katsarou en Science Translational Medicine.
No mucho después de que se aprobaran por primera vez las primeras terapias con células CAR T hace casi cinco años, los médicos notaron que la terapia funcionaba mejor para algunos pacientes con cánceres hematológicos que para otros. «Los CAR dependen en gran medida de la densidad del antígeno objetivo y, como consecuencia, las células CAR T pierden su funcionalidad cuando la expresión del antígeno cae por debajo de un [cierto] umbral», escribió Katsarou.
La mayoría de las recaídas ocurren porque la Las células CAR T no persisten lo suficiente después de la transfusión, según el equipo de investigadores, o porque las células CAR T luchan por reconocer las células cancerosas que albergan menos antígenos para atacar. «El agotamiento de las células T y la persistencia reducida son otros factores importantes que limitan la eficacia de las células CAR T», informó el grupo colaborador.
En su estudio, Katsarou y sus colegas probaron las células T de doble receptor en placas de laboratorio y en un modelo animal El rendimiento de las células sugiere que este tipo de modificación podría abordar los desafíos gemelos de la baja longevidad de las células CAR T y la ineficacia contra la baja densidad de antígenos, que impiden que las células alteradas funcionen para muchos pacientes. La clave de la investigación fueron los dos tipos de receptores introducidos en las células T. Uno era el receptor de antígeno quimérico tradicional y el otro un receptor coestimulador quimérico, o CCR.
En comparación con las células T CAR tradicionales, la combinación de células T CAR-CCR fue más sensible «a las células de mieloma múltiple y leucemia con bajo contenido de antígenos en cultivo», informaron los científicos en su investigación. Las nuevas células T de doble receptor también se expandieron y persistieron por más tiempo en modelos de ratones con mieloma múltiple y leucemia con bajo contenido de antígenos, lo que prolongó los tiempos de supervivencia y retrasó la progresión del cáncer, encontraron los investigadores.
La terapia de células CAR T, también conocida simplemente como CAR T, fue iniciada por los científicos médicos Isabelle Rivire, Michel Sadelain y Renier Brentjens del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York. Su hipótesis engañosamente simple de que las células T, si se modifican, podrían vencer al cáncer se convirtió en la base de una serie de estudios clínicos y de laboratorio que duraron casi 20 años. Los primeros fármacos capaces de estimular la expresión de receptores de antígenos quiméricos en las células T se aprobaron en 2017.
Este tipo de terapia se define como individualizada o personalizada porque las propias células de los pacientes son los ingredientes clave. Los médicos envían las muestras de sangre de los pacientes al laboratorio del fabricante del medicamento, donde las células T se modifican para reconocer el objetivo del cáncer, OK CD19. Las células sobrealimentadas pueden tardar hasta tres semanas en volver a los hospitales de los pacientes.
Actualmente, hay cinco medicamentos de células CAR T que han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.: Abecma (idecabtagene vicleucel ); Breyanzi (lisocabtagene maraleucel); Kymriah (tisaglenlecleucel); Tecartus (brexucabtagene autoleucel) y Yescarta (axicabtagene ciloleucel).
Los efectos secundarios entre los pacientes a los que se les transfundieron las células T alteradas incluyeron fiebre, mareos, aturdimiento, náuseas, vómitos y diarrea. También se han documentado efectos secundarios más graves, como latidos cardíacos irregulares y dificultad para respirar.
Los científicos esperan que la investigación preliminar que involucra a las células T de doble receptor siente las bases para una nueva forma de administrar la terapia. «La aplicación de esta estrategia podría mejorar los resultados clínicos y acelerar el progreso de la terapia con células CAR T para varias neoplasias malignas», concluyeron Katsarou y el equipo.
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La inmunoterapia CAR-T podría mejorarse para matar tumores sólidos Más información: Afroditi Katsarou et al, La combinación de un CAR y un receptor coestimulador quimérico mejora la sensibilidad de las células T al antígeno bajo densidad y promueve la persistencia, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1962 Información de la revista: Science Translational Medicine
2022 Science X Network
Cita: En el laboratorio: células T dotados artificialmente con 2 receptores de búsqueda de cáncer tienen como objetivo ser un ejército de élite de asesinos de cáncer (2022, 14 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-lab-cells-artificially-endowed- cancer-seeking.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.