En las células con síndrome de Down, las alteraciones en todo el genoma imitan un estado similar al de la senescencia
Las células progenitoras neurales con el número típico de cromosomas muestran una migración externa significativa en cultivo (arriba). El cultivo en la parte inferior izquierda muestra células de trisomía 21 no tratadas. En la parte inferior derecha hay células tratadas con medicamentos anti-senecencia, que restauraron la migración. Crédito: Alana Down Syndrome Center del MIT
En el síndrome de Down, la tercera copia del cromosoma 21 provoca una reorganización de la configuración 3D de todo el genoma en un tipo de célula clave del cerebro en desarrollo, según muestra un nuevo estudio. La interrupción resultante de la transcripción de genes y la función celular es tan similar a la que se observa en el envejecimiento celular, o senescencia, que los científicos que lideraron el estudio descubrieron que podían usar medicamentos anti-senescencia para corregirlos en cultivos celulares.
Por lo tanto, el estudio publicado en Cell Stem Cell establece la senescencia como un mecanismo potencialmente objetivo para el tratamiento futuro del síndrome de Down, dijo Hiruy Meharena, nuevo profesor asistente en la Universidad de California en San Diego, quien dirigió el trabajo como Senior Alana Fellow en el Centro de Síndrome de Down de Alana en el MIT.
«Hay una alteración en todo el genoma específica del tipo de célula que es independiente de la respuesta a la dosis del gen», dijo Meharena. «Es un fenómeno muy similar a lo que se observa en la senescencia. Esto sugiere que la senescencia excesiva en el cerebro en desarrollo inducida por la tercera copia del cromosoma 21 podría ser una razón clave de las anomalías del neurodesarrollo observadas en el síndrome de Down».
El hallazgo del estudio de que las células progenitoras neurales (NPC, por sus siglas en inglés), que se desarrollan en las células principales del cerebro, incluidas las neuronas, tienen un carácter senescente es notable y novedoso, dijo el autor principal Li-Huei Tsai, pero está respaldado por el extenso trabajo del equipo para dilucidar el mecanismo subyacente de los efectos del número anormal de cromosomas, o aneuploidía, dentro del núcleo de las células.
«Este estudio ilustra la importancia de hacer preguntas fundamentales sobre los mecanismos subyacentes de los trastornos neurológicos», dijo Tsai , Profesor Picower de Neurociencia, director del Centro Alana y del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT. «No comenzamos este trabajo esperando ver la senescencia como una característica traduccionalmente relevante del síndrome de Down, pero los datos surgieron al preguntar cómo la presencia de un cromosoma adicional afecta la arquitectura de todos los cromosomas de una célula durante el desarrollo».
Cambios en todo el genoma
Meharena y sus coautores pasaron años midiendo las distinciones entre cultivos de células humanas que solo diferían en si tenían una tercera copia del cromosoma 21. Se cultivaron células madre derivadas de voluntarios para convertirlas en NPC. Tanto en las células madre como en los NPC, el equipo examinó la arquitectura de los cromosomas en 3D, varias métricas de la estructura e interacción del ADN, la accesibilidad y la transcripción de los genes y la expresión de los genes. También observaron las consecuencias de las diferencias de expresión génica en funciones importantes de estas células de desarrollo, como qué tan bien proliferaron y migraron en cultivos de tejido cerebral en 3D. Las células madre no fueron particularmente diferentes, pero los NPC se vieron sustancialmente afectados por la tercera copia del cromosoma 21.
En general, la imagen que surgió en los NPC fue que la presencia de una tercera copia hace que todos los demás cromosomas se aplasten. hacia adentro, como cuando las personas en un ascensor lleno de gente deben estrechar su postura cuando entra una persona más. Los principales efectos de esta «introversión cromosómica», cuantificados meticulosamente en el estudio, son más interacciones genéticas dentro de cada cromosoma y menos interacciones entre ellos. Estos cambios y diferencias en la conformación del ADN dentro del núcleo celular conducen a cambios en la forma en que se transcriben los genes y, por lo tanto, se expresan, lo que genera diferencias importantes en la función celular que afectan el desarrollo del cerebro.
Tratado como senescencia
Durante los primeros años, cuando surgieron estos datos, dijo Meharena, la importancia total de los cambios genómicos no era evidente, pero luego leyó un artículo que mostraba un reordenamiento genómico muy similar y alteraciones transcripcionales en células senescentes.
Después de validar que las células del síndrome de Down tenían una firma similar de diferencias transcripcionales, el equipo decidió probar si los fármacos antisenolíticos podían deshacer los efectos. Probaron una combinación de dos: dasatinib y quercetina. Los medicamentos mejoraron no solo la accesibilidad y la transcripción de genes, sino también la migración y proliferación de células.
Dicho esto, los medicamentos tienen efectos secundarios muy significativos, dado que el satinib solo se administra a pacientes con cáncer cuando otros tratamientos no han hecho lo suficiente para que no son apropiados para intentar intervenir en el desarrollo del cerebro en medio del síndrome de Down, dijo Meharena. En cambio, un resultado del estudio podría ser inspirar una búsqueda de medicamentos que pudieran tener efectos anti-senolíticos con un perfil más seguro.
La senescencia es una respuesta al estrés de las células. Al mismo tiempo, años de investigación de la exprofesora de biología del MIT Angelika Amon, quien codirigió el Centro Alana con Tsai, ha demostrado que la aneuploidía es una fuente de estrés considerable para las células. Una pregunta planteada por los nuevos hallazgos, por lo tanto, es si el carácter senescente de los PNJ con síndrome de Down es realmente el resultado de un estrés inducido por aneuploidía y, de ser así, cuál es exactamente ese estrés.
Otra implicación de los hallazgos es cómo la senescencia excesiva entre las células cerebrales podría afectar a las personas con síndrome de Down más adelante en la vida. El riesgo de enfermedad de Alzheimer es mucho mayor a una edad sustancialmente más temprana en la población con síndrome de Down que entre la gente en general. En gran parte se cree que esto se debe a que un gen clave de riesgo de Alzheimer, APP, está en el cromosoma 21, pero la tendencia a la senescencia recientemente identificada también puede acelerar el desarrollo de Alzheimer.
Además de Meharena y Tsai, el los otros autores del artículo son Asaf Marco, Vishnu Dileep, Elana Lockshin, Grace Akatsu, James Mullahoo, Ashley Watson, Tak Ko, Lindsey Guerin, Fatema Abdurrob, Shruti Rengarajan, Malvina Papanastasiou y Jacob Jaffe.
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La investigación revela cómo el envejecimiento de las células puede ser una causa subyacente del daño renal Más información: Li-Huei Tsai, La senescencia inducida por el síndrome de Down altera la arquitectura nuclear de los progenitores neuronales, Cell Célula madre (2022). DOI: 10.1016/j.tallo.2021.12.002. www.cell.com/cell-stem-cell/fu … 1934-5909(21)00486-0 Información de la revista: Cell Stem Cell
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: En las células con síndrome de Down, alteraciones en todo el genoma mimic a senescence-like state (6 de enero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-syndrome-cells-genome-wide-disruptions-mimic.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.