En ratones, el zinc mejora la regeneración de órganos inmunitarios clave y la recuperación de células inmunitarias después de un trasplante de médula ósea

El Dr. Lorenzo Iovino, becario postdoctoral del Laboratorio Dudakov, descubrió dos formas en que el zinc ayuda a estimular el sistema inmunitario. Crédito: Robert Hood / Fred Hutch News Service

Las propiedades del zinc para estimular el sistema inmunológico están bien establecidas, pero todavía estamos desentrañando cómo funciona. En un nuevo estudio publicado a fines de marzo en la revista científica Blood, los científicos del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson revelan dos formas diferentes en que el mineral respalda la inmunidad. Usando ratones, el equipo descubrió que el zinc es necesario para el desarrollo de un tipo especializado de célula inmunitaria y hace que un órgano inmunitario crítico se regenere después del daño.

El estudio también reveló que un compuesto experimental que imita la acción del zinc en este órgano funciona incluso mejor que el mineral natural para promover la recuperación inmunitaria y podría tener potencial terapéutico para las personas que reciben un trasplante de células madre sanguíneas como tratamiento para la leucemia avanzada o otra enfermedad grave de la sangre.

«Este estudio se suma a nuestro conocimiento de lo que el zinc realmente está haciendo en el sistema inmunitario», dijo el inmunólogo de Hutch, el Dr. Jarrod Dudakov, quien dirigió el trabajo con el investigador asociado de Dudakov Lab, el Dr. Lorenzo Iovino.

Con el compuesto experimental, «podríamos repetir todo lo que podíamos hacer con la suplementación con zinc, pero pudimos eliminar una de las mayores barreras, que es este período realmente prolongado de antemano que necesitaba suplementar, «, dijo Dudakov.

Los investigadores advierten que si bien su trabajo arroja luz sobre por qué el zinc es tan importante para la inmunidad, no es una luz verde para comenzar a administrar megadosis con el mineral.

«No estamos diciendo que el zinc sea una panacea», dijo Iovino. «Puede haber reacciones graves debido a la intoxicación y la acumulación. No recomendaríamos tomar zinc al azar».

Él y Dudakov están explorando más a fondo el potencial clínico de los compuestos que recrean los efectos inmunoestimulantes del zinc después de un daño inmunológico agudo. , además de analizar si dichos tratamientos también podrían ayudar a frenar el deterioro inmunitario crónico que acompaña al envejecimiento.

El zinc apoya el sistema inmunitario

Existe una larga historia que vincula al zinc con una función inmunitaria óptima. Por ejemplo, se sabe que las personas cuyos niveles de zinc son demasiado bajos tienen pocas o ninguna célula T que combata las infecciones y el timo, el órgano en el que se desarrollan las células T, es casi inexistente, dijo Iovino. Cuando a las personas con deficiencia de zinc se les administra zinc adicional, sus timos crecen y comienzan a bombear estas células inmunitarias.

Cuando la quimioterapia y la radiación no logran curar el cáncer de la sangre de un paciente, se someten a un trasplante de células madre sanguíneas (también conocido como como un trasplante de médula ósea) para recibir células madre sanguíneas nuevas y saludables que reemplazarán sus células sanguíneas cancerosas y se convertirán en glóbulos blancos que combaten infecciones, glóbulos rojos que transportan oxígeno y plaquetas para curar heridas. Antes de la infusión de células madre sanguíneas, los pacientes reciben tratamientos que eliminan su propia médula ósea y eliminan las células cancerosas restantes. Pero estos tratamientos, y el propio trasplante, pueden provocar efectos secundarios que aumentan el riesgo de niveles bajos de zinc. Estos pueden incluir diarrea e inflamación, pero también el uso de esteroides que combaten la inflamación. Además, dijo Iovino, absorbemos menos zinc a medida que envejecemos, y muchos pacientes con cáncer de la sangre tienen más de 60 años.

«Empecé a pensar que tal vez esta población [de pacientes con trasplante de células madre sanguíneas] está en riesgo [de zinc bajo]», dijo. «Hay una gran cantidad de datos sobre el envejecimiento y la deficiencia de zinc, pero no sobre la suplementación con zinc y el papel del zinc en el entorno de daño agudo del sistema inmunitario».

Un estudio inicial de Iovino en pacientes sometidos a autólogo los trasplantes de células madre (en los que reciben sus propias células madre de la sangre) para el mieloma múltiple del cáncer de sangre sugirieron que el zinc podría estimular la recuperación inmunológica.

Pero no explicaba por qué. Para resolver esto, Iovino se asoció con Dudakov.

Regeneración tímica y función inmunológica

Dudakov es un experto mundial en el timo, particularmente en los procesos que emplea para volver a crecer después de una lesión.

A pesar de ser tan fundamental para nuestras defensas contra las infecciones, el timo es bastante delicado. Muchos factores estresantes, incluida la quimioterapia y la infección en sí, hacen que se encoja y que su producción de células T caiga en picado.

Pero el timo también es resistente. Después de una lesión aguda, activa procesos que lo ayudan a regenerarse, volver a crecer y comenzar a producir nuevas células T nuevamente. Con el objetivo de desarrollar algún día terapias que hagan uso de estos procesos naturales, Dudakov y su equipo han esbozado las vías moleculares y los tipos de células que los gobiernan. Dichos tratamientos podrían mejorar la eficacia de la vacuna y acelerar la regeneración del timo después de factores estresantes como la quimioterapia, el trasplante de células madre sanguíneas y la exposición a la radiación.

Después de soportar regímenes de quimioterapia previos al trasplante dañinos, el timo puede tardar meses o incluso años en volver a la normalidad. su nivel anterior de producción de células T. Esto deja a los pacientes inmunodeficientes y vulnerables a infecciones potencialmente mortales incluso si se han superado sus cánceres. El trabajo clínico de Iovino insinuó que el zinc puede ser un factor clave en la recuperación del timo después de un evento dañino.

El zinc es fundamental para el desarrollo de células T y la regeneración del timo

Al igual que en los humanos, Iovino y Dudakov descubrió que los timos de ratones privados de zinc en la dieta se encogen y producen notablemente menos células T maduras, incluso después de tan solo tres semanas de una dieta sin zinc. Iovino pudo demostrar que sin zinc, las células T no pueden madurar por completo.

También descubrió que la deficiencia de zinc retrasa la recuperación del número de células T después de que los ratones reciben tratamientos inmunodestructivos similares a los que se administran a los pacientes que están a punto de recibir un trasplante de células madre sanguíneas. Después de tratar a los ratones con irradiación de cuerpo completo, los científicos observaron que la cantidad de células T aumentaba más lentamente en los ratones con deficiencia de zinc. También vieron menos células de apoyo que ayudan a las células T a crecer.

Por el contrario, el zinc adicional aceleró la recuperación inmunológica. El número de células T de los ratones que recibieron zinc adicional durante tres semanas antes del tratamiento de radiación se recuperó mejor que en los ratones que recibieron una cantidad estándar de zinc en su dieta. Iovino observó efectos similares en un modelo de ratón de trasplante de células madre sanguíneas en el que los ratones reciben células madre donadas.

«Así que obtuvimos un resultado consistente de una mejor reconstitución del timo y también una mejor reconstitución de las células T en la sangre periférica [después de la suplementación con zinc]», dijo Iovino. «Pero el mecanismo aún no estaba allí».

El trabajo anterior de Dudakov y otros en su laboratorio había revelado que un grupo especializado de células en el timo libera factores que impulsan a las células que sustentan las células T a reparar y volver a crecer.

Iovino primero analizó si el zinc estimula directamente el crecimiento de estas células, pero no encontró ningún efecto. Luego analizó si el zinc podría estar influyendo en los procesos regenerativos mediante la liberación de un factor de reparación llamado BMP4.

Encontró niveles más bajos de BMP4 en los timos de ratones con deficiencia de zinc después del tratamiento con radiación que en los que recibieron un tratamiento estándar. dieta. Pero los timos de ratones que habían recibido zinc adicional en las semanas previas a su tratamiento de radiación tenían niveles aún más altos de BMP4. Estos hallazgos sugirieron que el zinc se conecta a las vías de regeneración dependientes de BMP4. Pero, ¿cómo?

«En ese momento, nos estábamos arrancando los pelos, porque el zinc interactúa con algo así como 300 proteínas, y probablemente con muchas más de manera indirecta», dijo Dudakov.

Más de una docena de moléculas canalizan el zinc hacia las células, mientras que otras 10 lo canalizan hacia afuera, pero Iovino pudo descartarlas. El trabajo anterior de Dudakov había revelado qué células del timo producen BMP4. Los investigadores se preguntaron: ¿cambiar los niveles intracelulares de zinc en estas células aumenta la BMP4? La respuesta fue no.

En cambio, Iovino observó que los niveles de zinc fuera de las células aumentaban después del daño tímico, lo que sugiere que el cambio en los niveles de zinc alrededor de las células liberadoras de BMP4 parecía ser la clave. Las células T acumulan zinc a medida que se desarrollan, pero lo liberan después de que un evento dañino, como un estallido de radiación, las mate. Esta inundación de zinc activa una vía de renovación cuando las células que liberan BMP4 detectan un cambio en los niveles externos de zinc que implica la muerte de las células T a gran escala.

Las células usan una molécula llamada GPR39 para detectar un cambio en el zinc externo . Iovino vio que los niveles de GPR39 en las células liberadoras de BMPR aumentaron después del daño por radiación. Luego pudo promover la liberación de BMP4 y la regeneración tímica con un compuesto experimental que imita el aumento de los niveles externos de zinc mediante la estimulación de GPR39.

«Lo que creemos que está pasando es que, al administrar suplementos de zinc, se acumula dentro de las [células T en desarrollo]. Se almacena y almacena y almacena, luego se presenta el daño y el zinc se liberado», dijo Dudakov. «Ahora tiene más zinc de lo que normalmente tendría, y puede instigar esta vía regenerativa. Pero [con el compuesto experimental] podemos apuntar directamente a ese receptor y básicamente obtener el mismo efecto sin ningún tratamiento previo».

Llegar a la clínica

Aún hay mucho que aprender antes de que puedan convertir sus hallazgos en estrategias terapéuticas, dijeron los científicos.

Los pacientes trasplantados ya reciben suplementos minerales, así que si Si se incorporara zinc extra en sus regímenes de tratamiento, sería importante asegurarse de que cualquiera que lo reciba tenga realmente una deficiencia de zinc. Iovino cree que muchos pacientes podrían estarlo, pero en este momento no hay una buena prueba para evaluar esto. Actualmente está trabajando en el desarrollo de uno, que primero se usaría para ayudar a los investigadores a determinar si el estado de zinc de los pacientes se correlaciona con la recuperación inmunitaria después de un trasplante de células madre sanguíneas.

Dudakov está emocionado de buscar compuestos estimulantes de GPR39 como terapias para mejorar la recuperación tímica después de lesiones agudas como la radiación previa al trasplante. Actualmente, el equipo está examinando compuestos similares para encontrar alguno que pueda ser más efectivo. La evidencia también sugiere que la lesión del timo puede desempeñar un papel en la enfermedad de injerto contra huésped, una complicación de trasplante a veces debilitante e incluso mortal en la que las células inmunitarias del donante trasplantado atacan el tejido sano del paciente. Dudakov espera que un tratamiento que ayude a curar el timo también pueda ayudar a aliviar esta afección, que puede afectar hasta al 70 % de los pacientes que reciben células madre donadas.

Él e Iovino también están trabajando para determinar si dichos compuestos podría ayudar con la regeneración tímica en otros entornos. Desafortunadamente, nuestros timos también se encogen lentamente y reducen su producción de células T a medida que envejecemos. A Dudakov e Iovino también les gustaría saber si esta degeneración crónica podría ralentizarse impulsando los procesos regenerativos del órgano. (Dudakov cree que es poco probable que ingerir zinc extra evite el deterioro del timo a largo plazo, ya que ese reflujo no es causado por un solo evento dañino que también aumenta los niveles extracelulares de zinc).

«Estoy extremadamente emocionado sobre [activar GPR39] como una posible estrategia terapéutica. Simplemente funciona muy, muy bien», dijo Dudakov.

Explore más

La administración de zinc a pacientes con COVID-19 podría ayudar a su recuperación Más información: Lorenzo Iovino et al, Activation of the Zinc-sensing receptor GPR39 promueve la reconstitución de células T después de hematopoyéticos trasplante de células en ratones, Sangre (2022). DOI: 10.1182/sangre.2021013950. ashpublications.org/blood/arti … 182/blood.2021013950

Lorenzo Iovino et al, Alta dosis de suplementos orales de zinc después del trasplante de células madre provoca un aumento de TREC y linfocitos CD4+ nave y previene la reactivación de TTV, Leukemia Research (2018). DOI: 10.1016/j.leukres.2018.04.016 Información del diario: Sangre