Enfermedad de Huntington provocada por la ralentización de la producción de proteínas en las células
La huntingtina que causa la enfermedad, mostrada en rojo, interactúa con los ribosomas, mostrados en verde, en una neurona del cuerpo estriado. El núcleo es azul. Crédito: Nicolai Urban del Instituto Max Planck de Neurociencia en Júpiter, Florida.
En 1993, los científicos descubrieron que un solo gen mutado, HTT, causaba la enfermedad de Huntington, lo que generó grandes esperanzas de una cura rápida. Sin embargo, hoy en día, todavía no hay un tratamiento aprobado.
Una dificultad ha sido la comprensión limitada de cómo la proteína mutante huntingtina provoca la muerte de las células cerebrales, dice el neurocientífico Srinivasa Subramaniam, Ph.D., de Scripps Research, Florida. En un nuevo estudio publicado en Nature Communications el viernes, el grupo de Subramaniam ha demostrado que la proteína huntingtina mutada ralentiza las máquinas de construcción de proteínas de las células cerebrales, llamadas ribosomas.
«El ribosoma tiene que seguir moviéndose para construir el proteínas, pero en la enfermedad de Huntington, el ribosoma se ralentiza», dice Subramaniam. «La diferencia puede ser dos, tres o cuatro veces más lenta. Eso hace toda la diferencia».
Cada una de las células contiene millones de ribosomas, todos zumbando y usando información genética para ensamblar aminoácidos y producir proteínas. El deterioro de su actividad es, en última instancia, devastador para la célula, dice Subramaniam.
«No es posible que la célula se mantenga viva sin la producción de proteínas», dice.
Los descubrimientos del equipo fueron posible gracias a los avances recientes en las tecnologías de seguimiento de la traducción de genes, dice Subramaniam. Los resultados sugieren una nueva ruta para el desarrollo de terapias y tienen implicaciones para múltiples enfermedades neurodegenerativas en las que el estancamiento de los ribosomas parece desempeñar un papel.
La enfermedad de Huntington afecta a unas 10 personas de cada 100 000 en los Estados Unidos. Es causado por un número excesivo de repeticiones genéticas de tres bloques de construcción de ADN. Conocido por las letras CAG, abreviatura de citosina, adenina y guanina, 40 o más de estas repeticiones en el gen HTT causan la enfermedad degenerativa del cerebro, que finalmente es fatal. Cuantas más repeticiones se presenten, más temprano comenzarán los síntomas, que incluyen alteraciones del comportamiento, dificultad de movimiento y equilibrio, debilidad y dificultad para hablar y comer. Los síntomas son causados por la degeneración del tejido cerebral que comienza en una región llamada cuerpo estriado y luego se propaga. El cuerpo estriado es la región profunda en el centro del cerebro que controla el movimiento voluntario y responde a la recompensa social.
Para sus experimentos, los científicos utilizaron células del cuerpo estriado diseñadas para tener tres grados diferentes de repeticiones CAG en el HTT gene. Evaluaron el impacto de las repeticiones de CAG utilizando una tecnología llamada Ribo-Seq, abreviatura de perfilado de huella de ribosoma global de alta resolución, además de mRNA-seq, un método que permite obtener una instantánea de qué genes están activos y cuáles no en un determinado célula en un momento dado.
Los científicos encontraron que en las células de Huntington, la traducción de muchas proteínas, no todas, se ralentizaba. Para verificar el hallazgo, bloquearon la capacidad de las células para producir la proteína huntingtina mutante y encontraron que aumentaba la velocidad del movimiento de los ribosomas y la síntesis de proteínas. También evaluaron cómo la proteína huntingtina mutante afectaba la traducción de otros genes y descartaron la posibilidad de que otra proteína de unión a ribosomas, Fmrp, pudiera estar causando el efecto de ralentización.
Experimentos adicionales ofrecieron algunas pistas sobre cómo la proteína huntingtina mutante interfirió con el trabajo de los ribosomas. Descubrieron que se unía directamente a las proteínas ribosómicas y al ensamblaje ribosómico, y no solo afectaba la velocidad de la síntesis de proteínas, sino también la densidad ribosómica dentro de la célula.
Quedan muchas preguntas, dice Subramaniam, pero el avance ofrece una nueva dirección para ayudar a las personas con la enfermedad de Huntington.
«La idea de que el ribosoma puede detenerse antes de que se repita CAG es algo que la gente ha predicho. Podemos demostrar que está ahí», dice Subramaniam. «Hay mucho trabajo adicional por hacer para descubrir cómo la repetición de CAG detiene el ribosoma, y entonces tal vez podamos fabricar medicamentos para contrarrestarlo».
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Revelada la estructura detallada de los ribosomas en las células nerviosas Más información: Mehdi Eshraghi et al, Mutant Huntingtin detiene los ribosomas y reprime la síntesis de proteínas en un modelo celular de la enfermedad de Huntington, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21637-y Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por The Scripps Research Institute Cita: La enfermedad de Huntington impulsada por la ralentización de la producción de proteínas maquinaria en las células (2021, 5 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-huntington-disease-driven-protein-building-machinery.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.