Ensayo clínico en una placa: una estrategia novedosa para el desarrollo de fármacos en enfermedades cardíacas

Células endoteliales derivadas de iPSC de control saludable. Tinción: CD31 (verde); Dapi para núcleo (azul). Crédito: Sayed et al.

La miocardiopatía dilatada (DCM, por sus siglas en inglés) es una enfermedad del músculo cardíaco que resulta en una disminución de la función del ventrículo izquierdo, la principal cámara de bombeo. Esto disminuye la capacidad del corazón para bombear sangre, lo que puede provocar latidos cardíacos irregulares (arritmias), coágulos de sangre, insuficiencia cardíaca o muerte cardíaca súbita. Si bien existen varios factores que contribuyen al desarrollo de la DCM, se sabe que hasta un tercio la hereda de sus padres: DCM familiar. Se sabe que la MCD familiar es causada por cambios en diferentes genes, siendo los más comunes las variantes (mutaciones) en el gen que codifica lo que se conoce como lamina A y C (LMNA); La DCM causada por estas variantes generalmente se conoce como cardiolaminopatías. Aunque la DCM asociada a LMNA (o cardiolaminopatía) representa el 6% de todos los casos familiares, no existe un fármaco dirigido para prevenir el inicio o la progresión de la enfermedad, y se desconocen los mecanismos que dan lugar a la cardiolaminopatía.

Mirando más allá del corazón

Los científicos del Instituto Cardiovascular de Stanford, Nazish Sayed, MD, Ph.D., y Joseph Wu, MD, Ph.D., Director del Instituto Cardiovascular, abordaron ambas necesidades importantes en un artículo publicado recientemente en Science Translational Medicine. Razonaron que, dado que las laminas se expresan en todas las células diferenciadas y la disfunción de los no miocitos, como las células endoteliales (EC), puede contribuir a la falla progresiva del músculo cardíaco, existe la oportunidad de comprender la enfermedad cardíaca mirando más allá del músculo cardíaco. Estudiaron una gran cohorte familiar que abarcaba cuatro generaciones que tenían MCD asociada a LMNA. Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés), células sanguíneas adultas que fueron reprogramadas en células madre, creadas a partir de esta familia (miembros con DCM y controles sanos) permitieron a los investigadores abordar directamente cuestiones de mecanismo, especialmente en el tejido que recubre los vasos sanguíneos y el corazón (endotelio ). Como las iPSC se pueden convertir en cualquier otro tipo de células, el equipo generó células endoteliales derivadas de iPSC (iPSC-EC) y pudo mostrar y confirmar un vínculo directo entre el cambio/mutación en el LMNA y el estrechamiento de los vasos sanguíneos grandes. (Disfunción endotélica). El estrechamiento de los vasos sanguíneos contribuye a la disminución de la capacidad para bombear sangre.

Video de alta resolución y gran aumento de cardiomiocitos derivados de iPSC específicos del paciente (1) Crédito: Sayed et al.

Enseñando nuevos trucos a medicamentos antiguos

Utilizando la secuenciación de próxima generación, los investigadores de Stanford CVI pudieron identificar una proteína, el factor 2 similar a Krppel (KLF2) que juega un papel crucial en la mediación de la disfunción de EC en estos familiares de cardiolaminopatía reclutados. Con el objetivo identificado, el equipo aprovechó la plataforma iPSC para realizar un «ensayo clínico en un plato» para identificar medicamentos que pudieran aliviar la disfunción clínica observada de EC. Es importante destacar que descubrieron que la lovastatina, una estatina de primera generación, puede ayudar a restaurar la función de las células endoteliales en las células al aumentar la expresión de KLF2. «Este fue un descubrimiento importante, ya que nos permitió reutilizar la lovastatina, un fármaco ya aprobado por la FDA para la cardiolaminopatía, y nos permitió pasar de las células a los pacientes», dijo el Dr. Wu. Se reclutaron dos miembros de la familia LMNA y se probaron los efectos terapéuticos de la lovastatina durante un máximo de 18 meses. Encontraron que tan pronto como seis meses después de comenzar el régimen de lovastatina oral, ambos pacientes mostraron una mejora en su función endotelial clínica.

Ensayos clínicos en un plato: una estrategia revolucionaria para el desarrollo de fármacos, para la seguridad de los fármacos y para la precisión Medicina que utiliza tejidos humanos. Crédito: Centro médico de la Universidad de Stanford

Reparación de las tuberías

Al igual que las tuberías de nuestra casa, el cuerpo humano tiene un intrincado sistema de tuberías que está directa o indirectamente conectado al corazón, que transporta sangre hacia y desde el corazón. Desde que Leonardo da Vinci dibujó el primer diagrama que mostraba la distribución del corazón y sus vasos sanguíneos en el siglo XV, está bien establecido que la vasculatura, revestida por el endotelio como una película diáfana de tejido, constituye una vasta red. de tuberías, que cuando están dañados o disfuncionales, pueden provocar problemas cardíacos. «Con esta analogía en mente, usamos nuestra plataforma iPSC para probar si mejorar la función EC en LMNA iPSC-EC puede mejorar la función del músculo cardíaco para estos pacientes», dijo el Dr. Sayed. Primero, el equipo probó esto en un plato y descubrió que el tratamiento con lovastatina del endotelio LMNA mejoró la función de las células cardíacas LMNA cuando se cultivaron juntas al mejorar las propiedades contráctiles del músculo cardíaco. Luego, probaron esto en pacientes, pero encontraron que aunque la lovastatina mejoró la función de EC en estos pacientes, no logró revertir la patología cardíaca ya establecida. Sin embargo, esto brinda la intrigante posibilidad de que mejorar la función de las células endoteliales con lovastatina en una etapa temprana, antes de los síntomas cardíacos, podría retrasar la aparición de MCD asociada a LMNA.

Este artículo de Science Translational Medicine tiene hallazgos importantes para comprender y tratar una forma común de DCM, y proporciona una terapia potencial para retrasar la progresión. Igualmente importante, demuestran un flujo de trabajo para identificar y validar posibles tratamientos farmacológicos o pacientes que incluye iPSC (ensayo clínico en plato) y pacientes.

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El estudio muestra que el SARS-CoV-2 puede infectar las células del corazón en una placa de laboratorio Más información: Nazish Sayed et al., Ensayo clínico en una placa con iPSC muestra que la lovastatina mejora la disfunción y diafonía celular en la miocardiopatía LMNA, Science Translational Medicine (2020). DOI: 10.1126/scitranslmed.aax9276 Información de la revista: Science Translational Medicine

Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Stanford Cita: Ensayo clínico en un plato: una estrategia novedosa para la development in heart disease (30 de julio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-clinical-trial-dish-strategy-drug.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.