Estudio ayuda a comprender por qué los hijos de madres obesas pueden ser susceptibles a enfermedades metabólicas
El fenómeno puede estar asociado con una deficiencia de la proteína mitofusina-2 en los óvulos de las madres, que afecta la forma y el funcionamiento de las mitocondrias. El hallazgo se basó en experimentos con ratones realizados en la Universidad Federal de São Carlos y se informó en la revista Molecular Human Reproduction (esta imagen de un óvulo deficiente en mitofusina-2 muestra menos mitocondrias [teñidas de verde], más agregadas e hinchadas que en controles. Crédito: Marcos Chiaratti
Un estudio brasileño publicado en la revista Molecular Human Reproduction ayuda a comprender por qué las madres obesas tienden a tener hijos con una propensión a desarrollar enfermedades metabólicas durante su vida, como lo sugiere una investigación anterior.
Según Para los autores, la «transmisión transgeneracional de enfermedades metabólicas» puede estar asociada con la deficiencia de Mfn2 en los ovocitos de la madre (óvulos inmaduros). Mfn2 se refiere a la mitofusina-2, una proteína involucrada en la regulación de la proliferación de células del músculo liso vascular. Normalmente se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias, los orgánulos que suministran energía a las células. Una deficiencia conduce a la inflamación y disfunción mitocondrial, como w ell como alterar la expresión de casi 1000 genes en los gametos femeninos.
«Varios estudios han encontrado que la mitofusina-2 es un regulador metabólico importante. Existe evidencia de que el aumento de peso conduce a una reducción en los niveles de proteína en las células musculares y hepáticas, las cuales juegan un papel clave en la regulación de los niveles de azúcar en la sangre. En el caso de los diabéticos, su expresión se reduce en estas células”, dijo Marcos Chiaratti, profesor de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar) e investigador principal del estudio, que contó con el apoyo de la Fundación de Investigación de São Paulo FAPESP.
En la reciente publicación, Chiaratti y su grupo reportan los resultados de experimentos con ratones modificados genéticamente para no expresar Mfn2 solo en ovocitos, se esperaba que la deficiencia de Mfn2 afectara su fertilidad, pero no fue así. Sin embargo, sus crías ganaron más peso que las crías de los animales de control y se volvieron diabéticas a la edad de 9 meses, a pesar de haber sido alimentadas con una dieta estándar.
Para investigar los mecanismos moleculares asociados con este fenómeno anormal, Chiaratti estableció una colaboración con investigadores del Centro de Investigación de Procesos Redox en Biomedicina (Redoxome) y el Centro de Investigación de Obesidad y Comorbilidades (OCRC), ambos de Investigación, Innovación y Divulgación en Centros (RIDC) financiados por la FAPESP. Parte del estudio se realizó durante la investigación de maestría de Bruna García en el Centro de Ciencias Biológicas y de la Salud (CCBS) de la UFSCar, con la supervisión de Chiaratti.
El primer paso fue la identificación del tipo de disfunción que presenta Mfn2 -ovocitos deficientes al llegar a la etapa en que están listos para ser fertilizados. El análisis mostró una cantidad reducida de mitocondrias en estas células y un nivel más bajo de ATP (trifosfato de adenosina), la molécula que sirve como combustible celular.
Los investigadores también observaron que las mitocondrias de los ovocitos estaban más agregadas de lo normal, agrandados al doble del tamaño esperado, y más lejos del retículo endoplásmico, un orgánulo con el que necesitan interactuar para importar calcio y otras sustancias cruciales para su funcionamiento.
Según Chiaratti, uno de los roles conocidos de Mfn2 es asegurar que las mitocondrias permanezcan en contacto con el retículo endoplásmico, una estructura que participa en la síntesis y transporte de varias sustancias en las células. Los resultados del estudio sugieren que la deficiencia de Mfn2 compromete la interacción entre los dos orgánulos, lo que afecta las funciones de ambos en los ovocitos.
«Existe evidencia de que la transmisión transgeneracional de enfermedades como la diabetes está asociada con la disfunción mitocondrial y el estrés del retículo endoplásmico en los ovocitos. Nuestros hallazgos corroboran esta hipótesis», dijo Chiaratti. «La deficiencia de Mfn2 parece afectar la biogénesis mitocondrial [reduciendo el número de mitocondrias] y la capacidad de las mitocondrias para moverse en el citoplasma para satisfacer la demanda celular de energía».
El siguiente paso consistió en caracterizar el Transcriptoma de ovocitos deficientes en Mfn2 (la gama completa de moléculas de ARN mensajero expresadas) y comparación con los controles. Usando secuenciación de ARN, los investigadores encontraron 517 genes que se expresaban menos en los ovocitos de los animales modificados genéticamente que en los controles y 426 genes que se expresaban más.
«Luego nos dispusimos a identificar las vías de señalización que pertenecían a estos genes expresados diferencialmente. Encontramos vías asociadas con el funcionamiento del retículo endoplásmico y las mitocondrias, así como vías asociadas con procesos endocrinos como la regulación del azúcar en la sangre», dijo Chiaratti.
Alteraciones en la descendencia
Análisis de la descendencia de hembras modificadas genéticamente centradas en el músculo esquelético y las células hepáticas. El objetivo era comprender por qué estos animales se volvieron diabéticos incluso cuando recibieron una dieta balanceada.
No se encontró que las células musculares ni las células hepáticas estuvieran en estrés del retículo endoplásmico, una condición caracterizada por una acumulación de proteínas que perjudica el funcionamiento de los orgánulos, y no se encontraron alteraciones mitocondriales en las células musculares. Las mitocondrias de las células hepáticas eran moderadamente disfuncionales.
Debido a que esta alteración no era suficiente para explicar el fenotipo hiperglucémico de la descendencia, el grupo decidió estudiar la señalización de la insulina en estos animales, ya que la insulina producida por el páncreas permite que la glucosa ingrese y por lo tanto reduce el nivel de azúcar en la sangre.
Su análisis de las células del páncreas mostró que la producción de insulina era normal, pero el nivel de insulina en el torrente sanguíneo se redujo y la señal que normalmente envía a las células musculares y hepáticas era débil.
«En estos dos tejidos, la insulina provoca un cambio bioquímico en la proteína Akt [proteína quinasa B]. La señal enviada por la insulina hace que esta molécula se fosforile [mediante la adición de fosfato a la cadena de la proteína ] y esto desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en la célula», explicó Chiaratti.
Los resultados de estos análisis, por lo tanto, sugirieron que el músculo y el tejido hepático de la descendencia recibieron una pequeña cantidad de insulina, incluso aunque el nivel de producción de insulina por el páncreas era normal. Esto planteó la hipótesis, a ser confirmada en futuros estudios, de que la insulina se descompone más rápido en el organismo de estos animales.
Próximos pasos
Profundizar en su comprensión de los mecanismos moleculares que condujo a un aumento de peso aumentado e hiperglucemia en cachorros con deficiencia de Mfn2, los investigadores planean repetir el experimento con algunas modificaciones. Las hembras con deficiencia de Mfn2 serán alimentadas con una dieta alta en calorías para exacerbar los efectos de la deficiencia en su descendencia.
«También planeamos investigar, en animales sin ninguna modificación genética, si una dieta alta en calorías solo es suficiente para reducir la expresión de Mfn2 y cambiar la forma en que las mitocondrias funcionan e interactúan con el retículo», dijo Chiaratti.
Se espera que el conocimiento creado por estos estudios, agregó, permita el desarrollo de estrategias para manipular Expresión de mfn2 en el contexto de la obesidad y ayuda a prevenir la transmisión transgeneracional de enfermedades metabólicas.
Para Alicia Kowaltowski, profesora del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), miembro de Redoxome y co -autor del estudio-, los resultados obtenidos hasta el momento muestran que la dieta y el estado nutricional de una persona influyen en la forma mitocondrial, uno de los factores que afectan la fisiología celular. Las proteínas que regulan la morfología mitocondrial son, por lo tanto, dianas terapéuticas potenciales y deberían explorarse en futuras investigaciones.
«Cabe recalcar que no encontramos alteraciones significativas en las mitocondrias en el tejido hepático a pesar de que los animales eran diabéticos Esto concuerda con otros estudios que muestran que la función mitocondrial en el hígado es muy resistente», dijo Kowaltowski. «Desde nuestro punto de vista, debe haber mecanismos de protección en el hígado, dada su importancia para el metabolismo. Cuando aparece una disfunción mitocondrial en el hígado, la razón es que el síndrome metabólico ha alcanzado una etapa avanzada de desarrollo».
Infertilidad y herencia materna
Financiado por la FAPESP a través de varios proyectos, el estudio divulgado en la última publicación forma parte de una línea de investigación que tiene como objetivo comprender cómo las alteraciones mitocondriales, incluidas las mutaciones del ADN, están asociadas con la infertilidad y el transmisión de la enfermedad.
«Investigaciones anteriores han demostrado que la disfunción mitocondrial puede comprometer la fertilidad del óvulo. Creamos dos modelos animales con los que investigar este mecanismo con más detalle: en uno inhibimos la expresión de mitofusina-1 en los ovocitos, y en el otro, inhibimos la expresión de mitofusina-2», dijo Chiaratti.
La deficiencia de Mfn1 hizo que las hembras fueran infértiles, como se informó en un artículo publicado en The Faseb Journal.
«En esta oreja En un estudio anterior, mostramos que la eliminación de Mfn1 específica de los ovocitos alteró la expresión de 161 genes y afectó varios procesos en los ovocitos, sobre todo la comunicación con las células ováricas», dijo Chiaratti. “En el caso de los animales deficientes en Mfn2, observamos otras alteraciones en los ovocitos y la descendencia, pero la fertilidad no se vio afectada. Curiosamente, los efectos de la deleción de Mfn1 se atenuaron en los ovocitos cuando se inhibía simultáneamente Mfn2, lo que sugiere que se produce la acción de Mfn1. después de Mfn2″.
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El estudio revela un posible tratamiento para las enfermedades causadas por la deficiencia de mitofusina 2 Más información: Bruna M Garcia et al, Los ratones nacidos de hembras con deleción específica de ovocitos de mitofusina 2 han aumentado aumento de peso y alteración de la homeostasis de la glucosa, Reproducción humana molecular (2020). DOI: 10.1093/molehr/gaaa071 Información de la revista: Reproducción Molecular Humana, Revista FASEB
Proporcionado por FAPESP Cita: Estudio ayuda a comprender por qué los hijos de madres obesas pueden ser susceptibles a enfermedades metabólicas (26 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-kids-obese-mothers-susceptible-metabolic.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.