Estudio define subtipos de cáncer de pulmón de células pequeñas y vulnerabilidades terapéuticas distintas para cada tipo

Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han desarrollado el primer marco integral para clasificar el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en cuatro subtipos, en función de la expresión génica, y han identificado objetivos terapéuticos potenciales para cada tipo en un estudio publicado hoy en Cancer Cell.

El SCLC es conocido por su crecimiento rápido y agresivo y su resistencia al tratamiento, lo que conduce a malos resultados. Si bien los avances recientes en inmunoterapia y terapia dirigida han mejorado la supervivencia del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el progreso para el SCLC ha sido limitado.

«Durante décadas, el cáncer de pulmón de células pequeñas ha sido tratado como un una sola enfermedad porque todos los tumores se ven similares bajo el microscopio, aunque se comportan de manera muy diferente», dijo Lauren Averett Byers, MD, profesora asociada de oncología médica torácica/de cabeza y cuello y autora principal del estudio. «Nuestro estudio proporciona un nuevo sistema transformador para definir cuatro grupos principales de cáncer de pulmón de células pequeñas y, por primera vez, una vía para el tratamiento personalizado del segundo tipo más común de cáncer de pulmón».

Cuatro principales subtipos de SCLC

Aunque investigaciones anteriores identificaron tres posibles subtipos de SCLC en función de los factores de transcripción, que indican si determinados genes están «activados» o «desactivados», una gran cantidad de tumores SCLC no encajaban en uno de los tres grupos. En lugar de tratar de aplicar una hipótesis a los tumores restantes, el equipo de Byers adoptó un enfoque bioinformático imparcial y permitió que los datos de un gran conjunto de muestras de tumores SCLC hablaran por sí mismos. Esto condujo a una «firma» de 1300 genes que confirmó los tres grupos observados anteriormente (A, N y P), además de un cuarto grupo (I) no reconocido anteriormente con un panorama inmunitario único.

Los primeros tres grupos se definen por la activación de los genes ASCL1 (SCLC-A), NEUROD1 (SCLC-N) y POU2F3 (SCLC-P). El cuarto tipo, SCLC-I, se caracteriza por una firma genética inflamada con una alta expresión de múltiples genes inmunitarios, incluidos niveles significativamente mayores de genes que indican la presencia de células T citotóxicas positivas para CD8.

«Nuestro El artículo muestra que el grupo inflamado tiene una biología y un entorno distintos y tiende a responder mejor a la inmunoterapia», dijo Byers. «Identificar el grupo inflamado es muy importante porque hasta ahora no ha habido ningún biomarcador validado para el cáncer de pulmón de células pequeñas que prediga qué pacientes se benefician más de la inmunoterapia».

Basado en ensayos clínicos recientes, la inmunoterapia se ha convertido en parte del estándar de atención para SCLC. Sin embargo, todos los ensayos clínicos para SCLC, incluidos los que utilizan inhibidores de puntos de control inmunitarios, han tenido un éxito limitado. Este estudio podría ayudar a explicar por qué, ya que los resultados sugieren que diferentes clases de medicamentos pueden ser más efectivos en subtipos específicos. Por ejemplo, en las muestras de este estudio, SCLC-I fue más sensible al bloqueo del punto de control inmunitario, SCLC-A a los inhibidores de BCL2, SCLC-N a los inhibidores de la cinasa Aurora y SCLC-P a los inhibidores de PARP.

«La inmunoterapia más quimioterapia es actualmente la columna vertebral del tratamiento para todos los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado, pero no todos los pacientes experimentan el mismo beneficio», dijo Carl Gay, MD, Ph.D., profesor asistente de Thoracic/Head & Neck Medical Oncología y autor principal del estudio. «Nuestros resultados brindan la oportunidad de pensar en enfoques de inmunoterapia que sean específicos para el grupo inflamado, que tiene un microambiente muy diferente, por separado de los enfoques combinados que podrían activar la respuesta inmunitaria en los otros tres grupos».

Métodos y análisis del estudio

El equipo de investigación primero identificó los cuatro grupos mediante la aplicación de factorización de matriz no negativa a datos publicados anteriormente de 81 pacientes con SCLC con tumores extirpados quirúrgicamente. La mayoría de los pacientes en este conjunto de datos tenían enfermedad en etapa temprana, lo cual no es típico. Debido a que el SCLC es tan agresivo, con mayor frecuencia se diagnostica en una etapa avanzada. Para validar los cuatro subtipos en la enfermedad en etapa tardía, el equipo de Byers también analizó datos de 276 pacientes con SCLC inscritos en el ensayo clínico de Fase III IMpower133, que estableció el estándar de atención actual para SCLC avanzado y representa el conjunto de datos de SCLC más grande disponible hasta la fecha. .

«Observando el conjunto de datos más grande de cómo se ve un paciente más típico, los cuatro grupos principales volvieron a aparecer muy claramente, incluido el nuevo grupo inflamado que identificamos», dijo Byers. «También demostramos que no es necesario usar el panel completo de 1300 genes. Hemos desarrollado pruebas de inmunohistoquímica en las que estamos trabajando para adaptarlas a la clínica para clasificar los tumores SCLC de manera más rápida y sencilla».

Uno de los desafíos conocidos del SCLC es que a menudo desarrolla resistencia al tratamiento, incluso después de una respuesta inicial. Para determinar si el «cambio de subtipo» causa resistencia, los autores utilizaron la secuenciación de ARN de una sola célula para evaluar la evolución del tumor en una serie de modelos de SCLC derivados de pacientes. El estudio sugiere que SCLC-A tiende a cambiar a SCLC-I después de ser tratado con quimioterapia, lo que podría contribuir a la resistencia al tratamiento.

Un camino hacia el tratamiento personalizado para SCLC

Usando el Será necesario establecer un marco de subtipos de SCLC en futuros ensayos clínicos para verificar los hallazgos del estudio, en particular con respecto a las vulnerabilidades terapéuticas para cada grupo.

«Ahora podemos desarrollar estrategias más efectivas para cada grupo en los ensayos clínicos, teniendo en cuenta que cada uno tiene una biología diferente y objetivos farmacológicos óptimos», dijo Byers. «Como campo, el cáncer de pulmón de células pequeñas está aproximadamente 15 años por detrás del renacimiento de biomarcadores y terapias personalizadas del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Esto representa un gran paso en la comprensión de qué medicamentos funcionan mejor para qué pacientes y nos da un camino a seguir para tratamientos personalizados. enfoques para el cáncer de pulmón de células pequeñas».

Explore más

‘Repensar’ qué células inmunitarias son la mejor arma contra el cáncer de pulmón Más información: Carl M. Gay et al, Patrones de programas de factores de transcripción y activación de vías inmunitarias definen cuatro principales subtipos de SCLC con distintas vulnerabilidades terapéuticas, Cancer Cell (2021). DOI: 10.1016/j.ccell.2020.12.014 Información de la revista: Cancer Cell

Proporcionado por el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas Cita: El estudio define células pequeñas subtipos de cáncer de pulmón y vulnerabilidades terapéuticas distintas para cada tipo (21 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-small-cell-lung-cancer-subtypes-distinct.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.