Estudio demuestra un enfoque novedoso para combatir los cánceres adictos a los potenciadores
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Si bien los investigadores han identificado varios genes que provocan el cáncer de próstata, un nuevo estudio publicado en Nature revela que el titiritero controla los hilos.
Las cuerdas: genes causantes de cáncer u oncogenes, como el receptor de andrógenos, FOXA1, ERG y MYC.
El titiritero: un complejo de remodelación de la cromatina llamado SWI/SNF, que controla la forma en que el ADN se organiza y compacta para caber dentro del núcleo de una célula. Una subunidad clave de este complejo proporciona energía para desenvolver el ADN y brindar acceso a elementos potenciadores que aumentan la expresión de los genes que impulsan el cáncer.
En el estudio actual, investigadores del Centro de Cáncer Rogel de Salud de la Universidad de Michigan demostraron que el complejo SWI/SNF facilita el acceso a potenciadores a los que los oncogenes pueden unirse e impulsar la expresión génica aguas abajo en el cáncer. La degradación de una subunidad de este complejo bloquea los oncogenes, como cortar los hilos del titiritero.
El hallazgo revela un enfoque novedoso para tratar los cánceres de próstata impulsados por diferentes impulsores genéticos, que en conjunto representan más del 90 % de todos los cánceres de próstata. cánceres.
En las células humanas, el ADN está fuertemente envuelto alrededor de las proteínas histonas, denominadas colectivamente cromatina. Estos forman una barrera física para todos los procesos basados en el ADN. Han evolucionado maquinarias proteicas especializadas que consumen energía y modulan el estado físico del ADN para su activación funcional. Estos complejos funcionan en estrecha colaboración con factores reguladores de unión al ADN llamados factores de transcripción para impartir una identidad y una función celulares distintivas.
«Esta es la primera demostración en el cáncer de que el bloqueo del acceso a la cromatina puede perseguirse como una vía para tratar el cáncer. Al compactar la cromatina alrededor de estos elementos potenciadores, se bloquea la unión de los factores de transcripción a los elementos potenciadores que impulsan el cáncer», dijo el autor del estudio, Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., director del Centro de Patología Traslacional de Michigan. y el profesor SP Hicks de patología y urología en Michigan Medicine.
Los investigadores observaron varios modelos de cáncer de próstata que expresaban diferentes oncogenes. Descubrieron que bloquear el complejo SWI/SNF ralentizaba el crecimiento de las células cancerosas e inducía la muerte celular, especialmente en tumores impulsados por FOXA1 o el receptor de andrógenos. No hubo efecto sobre las células prostáticas benignas.
En el desarrollo normal, el complejo SWI/SNF es esencial. «Las células normales pueden sobrevivir con niveles predeterminados de transcripción de genes, pero las células cancerosas son particularmente adictas a estas regiones potenciadoras. Necesitan acceso a estos potenciadores para aumentar la expresión de objetivos oncogénicos», dijo Chinnaiyan.
Componentes del complejo SWI/SNF están mutados en una serie de cánceres, pero rara vez en el cáncer de próstata. Los cánceres de próstata impulsados por el receptor de andrógenos o FOXA1 fueron más sensibles a un degradador SWI/SNF que incluso los cánceres en los que las subunidades estaban mutadas.
«Sin tener mutaciones, y con solo factores de transcripción oncogénicos involucrados, las células de cáncer de próstata fueron exquisitamente sensible a este degradador, incluso más que el cáncer de pulmón donde un componente de la vía fue mutado», dijo Chinnaiyan. «Al deshabilitar este complejo SWI/SNF, observamos una actividad preferencial contra ciertos tipos de cáncer y ninguna toxicidad en células normales o tejidos normales. Esto es un buen augurio para los estudios clínicos que utilizan compuestos que se dirigen a esta vía».
También sugiere la posibilidad de utilizar este enfoque para otros tipos de cáncer que son adictos a los factores de transcripción oncogénicos, incluidos algunos mielomas múltiples y otros cánceres de la sangre.
Los investigadores utilizaron un degradador SWI/SNF desarrollado por la empresa india Aurigene Tecnologías de descubrimiento. Estos compuestos se están desarrollando para futuros ensayos clínicos.
El equipo de Rogel continuará estudiando la biología de este complejo, ayudará a desarrollar compuestos que se dirijan a este complejo y evaluará qué otros tipos de cáncer podrían responder a este enfoque. Para el cáncer de próstata, están explorando en el laboratorio una terapia combinada usando el degradador SWI/SNF con una terapia anti-andrógeno. Este enfoque aún no se encuentra en ensayos clínicos.
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El impulsor del cáncer recién definido es rápido, furioso y ruidoso Más información: Lanbo Xiao et al, Targeting SWI/SNF ATPases in Enhancer-addicted prostat cancer, Nature (2021) . DOI: 10.1038/s41586-021-04246-z Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Michigan Cita: El estudio demuestra un enfoque novedoso para atacar a los adictos a los potenciadores cancers (2021, 27 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-approach-enhancer-addicted-cancers.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.