Estudio destaca los riesgos de las intervenciones terapéuticas mitocondriales
Imágenes representativas de tomografía computarizada (PET/TC) por emisión de positrones con [18F]-fluorodesoxiglucosa que muestran que el DNPH altera la captación de glucosa cardiaca, predominantemente en el ventrículo derecho y el pulmón. Crédito: CNIC
Una investigación realizada en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha demostrado que mezclar ADN mitocondrial (ADNmt) de diferentes orígenes puede tener efectos perjudiciales a medio y largo plazo. El mtDNA es un componente del material genético que se transmite exclusivamente de madres a hijos.
El estudio, publicado en Circulation, brinda información invaluable sobre cómo identificar y evitar los posibles riesgos asociados con las intervenciones terapéuticas mitocondriales. El más popular de estos métodos incluye la inyección de mitocondrias de un óvulo de donante en el óvulo de una mujer con problemas de fertilidad y la terapia de reemplazo mitocondrial destinada a prevenir la transmisión de mutaciones causantes de enfermedades a la descendencia, conocida popularmente como «hijos de tres padres». » La terapia de reemplazo mitocondrial ya ha sido aprobada en el Reino Unido.
El nuevo estudio muestra que, si bien la mayoría de las células no toleran la presencia de dos variantes genéticas mitocondriales y eliminan progresivamente uno de los dos ADNmt, algunos órganos principales son incapaces de hacer esto, incluidos el corazón, los pulmones y el músculo esquelético.
Para el investigador principal, el Dr. Jos Antonio Enrquez, quien dirige el grupo de Genética Funcional del Sistema de Fosforilación Oxidativa (GENOXPHOS) en el CNIC, Los hallazgos tienen implicaciones importantes para los tratamientos que involucran la transferencia de mitocondrias de donantes porque muestran que «los animales generados a través de estos procedimientos parecen sanos en una etapa temprana de la vida, pero luego sufren insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, pérdida de masa muscular, fragilidad, y muerte prematura».
En el cuerpo, la mayor parte del ADN está contenido en los núcleos celulares. En los humanos, aquí es donde se encuentran aproximadamente 20.000 genes del genoma. Sin embargo, otros 37 genes se encuentran fuera del núcleo. «Estos genes están ubicados en compartimentos celulares llamados mitocondrias y constituyen el ADN mitocondrial», explicó el Dr. Enrquez.
El ADN nuclear se transmite de padres a hijos, y la madre y el padre contribuyen con el 50 % de las acciones de esa mezcla. cuando un óvulo es fecundado por un espermatozoide.
En cambio, el ADNmt se hereda únicamente de la madre porque las mitocondrias del espermatozoide se destruyen en el interior del óvulo fecundado. La transmisión uniparental de mtDNA se encuentra en casi todos los organismos. Además, el mtDNA está presente en múltiples copias por célula, y estas copias son todas esencialmente idénticas, un fenómeno conocido como homoplasmia.
La presencia de más de una variante genética de mtDNA en la célula se denomina heteroplasmia. Aunque es muy raro, la heteroplasmia a veces se presenta naturalmente como resultado de mutaciones en el ADNmt y puede causar varias enfermedades. Los nuevos enfoques terapéuticos propuestos en los últimos años y destinados a prevenir enfermedades o tratar la infertilidad pueden generar una nueva forma de heteroplasmia en las personas.
«Esta nueva forma de heteroplasmia, que involucra distintas variantes de ADNmt no mutadas, se produce cuando «Las células de un individuo contienen tanto el ADNmt del receptor original como el ADNmt del donante transferido durante la intervención. En el grupo GENOXPHOS del CNIC, hemos estado investigando si esta ruptura de una barrera biológica natural tiene efectos fisiológicos detectables», dijo el Dr. Enrquez.
Los investigadores muestran que la selección entre variantes de mtDNA que coexisten en la misma célula depende de su impacto en el metabolismo celular y puede ser modulada por variaciones en la función genética, acciones de fármacos y cambios en la dieta. «Todos estos factores ayudan a determinar la preferencia por un tipo de genoma mitocondrial sobre otro», escriben.
«La pregunta de por qué el mtDNA se transmite a los descendientes de un solo padre aún no se ha respondido. , pero hasta ahora el problema no tenía implicaciones para la salud», dijo la primera autora, la Dra. Ana Victoria Lechuga-Vieco. «Las nuevas terapias médicas que rompen esta barrera biológica pueden generar, intencionalmente o no, mezclas de mtDNA de más de un individuo en la misma célula».
Antes de la publicación del nuevo estudio, «nosotros no sabía qué impacto tenía esta mezcla de mtDNA para el individuo», dijo el Dr. Enrquez.
Para abordar esta pregunta, el grupo GENOXPHOS generó ratones con un solo genoma nuclear pero con todas sus células que contenían simultáneamente dos variantes de mtDNA. «Esta cepa de ratón era fértil y los animales jóvenes no mostraban ninguna enfermedad relacionada», explicó la Dra. Lechuga-Vieco.
Pero el análisis a largo plazo durante toda la vida de estos ratones mostró que la coexistencia de dos variantes de ADNmt en la misma célula comprometía la función mitocondrial.
«Observamos que las células rechazaron la presencia de dos genomas mitocondriales, y la mayoría de ellos eliminaron progresivamente una de las variantes de ADNmt. Sorprendentemente, sin embargo, los órganos principales como el corazón, los pulmones y el músculo esquelético no pudieron hacerlo», explicó la Dra. Lechuga-Vieco.
«Los órganos que podían eliminar una de las variantes del mtDNA, como el hígado, recuperaron su metabolismo mitocondrial y su salud celular, pero los que no podían se deterioraron progresivamente a medida que los animales envejecían», continuó el Dr. Enrquez.
Así, los animales, que parecían saludables en su juventud, en su vida posterior sufrieron insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, pérdida de masa muscular , fragilidad y muerte prematura.
La investigación los suyos concluyen que los efectos peligrosos de las intervenciones terapéuticas mitocondriales identificados en el nuevo estudio muestran la necesidad de precaución en la selección del genotipo de ADNmt del donante.
Como afirman los autores en su artículo, los resultados del estudio Circulation también implican que «Incluso el método más prometedor, para el reemplazo de mitocondrias de ovocitos que portan mutaciones patológicas conocidas de mtDNA, puede fallar en lograr el 100 % de reemplazo».
El estudio muestra que las células receptoras tienen una alta capacidad para seleccionar y amplificar la variante de mtDNA preexistente original, que puede haber sido indetectable antes de la transferencia del mtDNA del donante. Por lo tanto, el procedimiento tiene el potencial de dar como resultado una mezcla de mtDNA de dos individuos en células descendientes. «El mismo problema surge con el rejuvenecimiento de ovocitos por microinyección del citoplasma de la donante», señaló el Dr. Enrquez.
Del mismo modo, agregó el Dr. Enrquez, «puede surgir un riesgo similar cuando se usan mitocondrias de donantes purificadas para tratar células implicadas en enfermedades cardiopulmonares o neurológicas.»
Dr. Enrquez enfatizó que estos riesgos no significan que se deba abandonar la terapia de reemplazo mitocondrial. De la misma manera que las transfusiones de sangre y los trasplantes de órganos requieren un control cuidadoso de la compatibilidad entre el receptor y el donante, el Dr. Enrquez recomienda que cualquier estrategia terapéutica que arriesgue la mezcla de variantes sanas de ADNmt de dos individuos debe «asegurar la compatibilidad total entre el donante y el receptor mitocondrial». genomas».
Explorar más
Científicos descubren el mecanismo de competencia entre genomas mitocondriales coexistentes Más información: Ana Victoria Lechuga-Vieco et al, Heteroplasmy of Wild Type Mitochondrial DNA Variants in Mice Causes Metabolic Heart Disease Con Hipertensión y Fragilidad Pulmonar, Circulación (2022). DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056286 Información de la revista: Circulation
Proporcionado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (FSP) Cita: Estudio destaca los riesgos de la terapia mitocondrial intervenciones (2022, 16 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-highlights-mitochondrial-therapeutic-interventions.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.