Estudio genético computacional sugiere una nueva vía para la respuesta inflamatoria de COVID-19
Un vaso sanguíneo normal, que se muestra en la parte superior, se compara con un vaso sanguíneo afectado por un exceso de bradicinina. Un sistema de bradiquinina hiperactivo permite que el líquido, que se muestra en amarillo, se escape y permite que las células inmunitarias, que se muestran en púrpura, salgan de los vasos sanguíneos. Crédito: Jason Smith/ORNL, Departamento de Energía de EE. UU.
Los análisis de células de líquido pulmonar de pacientes con COVID-19 realizados en la supercomputadora más rápida del país apuntan a patrones de expresión genética que pueden explicar los síntomas desbocados producidos por la respuesta del cuerpo al SARS. CoV-2.
Un equipo dirigido por Dan Jacobson del Laboratorio Nacional Oak Ridge del Departamento de Energía usó la supercomputadora Summit en ORNL para analizar genes de células en el líquido pulmonar de nueve pacientes con COVID-19 en comparación con 40 pacientes de control.
< Los análisis computacionales sugieren que los genes relacionados con uno de los sistemas del cuerpo responsables de reducir la presión arterial, el sistema de bradicinina, parecen estar excesivamente "activados" en las células del líquido pulmonar de las personas con el virus. Los resultados se publicaron en eLife.
Con base en sus análisis, el equipo postula que la bradicinina, el compuesto que dilata los vasos sanguíneos y los vuelve permeables, se produce en exceso en el cuerpo de los pacientes con COVID-19; los sistemas relacionados contribuyen a la sobreproducción o no pueden ralentizar el proceso. El exceso de bradiquinina provoca fugas en los vasos sanguíneos, lo que permite que se acumule líquido en los tejidos blandos del cuerpo.
Mucha atención se ha centrado en lo que se conoce como tormenta de citoquinas, una reacción grave en la que el cuerpo libera un exceso de citoquinas. , una variedad de pequeñas proteínas que ayudan a regular el sistema inmunológico. El equipo de Jacobson cree que una tormenta de bradiquinina puede ser la culpable de gran parte de la patogénesis viral. Si el modelo del mecanismo de la enfermedad del equipo es preciso y está respaldado por un análisis experimental, puede significar que los medicamentos existentes podrían reutilizarse para retrasar la patogénesis de COVID-19. Esto requeriría extensos ensayos clínicos de los medicamentos que se usan actualmente para tratar otras afecciones relacionadas con la bradicinina.
«Si podemos bloquear esta patogenia en pacientes graves, podemos evitar que la respuesta humana se exceda y darle a su sistema inmunitario es hora de luchar contra el virus para que puedan recuperarse», dijo Jacobson.
La tormenta de bradicinina podría explicar la amplia variedad de síntomas que experimentan los pacientes con COVID-19, como dolor muscular, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, dolores de cabeza y disminución de la función cognitiva. Los pacientes con otras afecciones relacionadas con la bradicinina, como el angioedema hereditario, una afección genética que se caracteriza por episodios de inflamación severa en todo el cuerpo, también experimentan síntomas similares.
«Este es uno de esos raros momentos en los que realmente puede vincular todo a un momento eureka», dijo Jacobson, científico del personal de la División de Biociencias de ORNL. «Estaba mirando los datos, y de repente vi que ocurrían algunos patrones muy distintos en las vías de los sistemas renina-angiotensina y bradiquinina. Eso nos llevó a hacer una inmersión profunda en las familias de genes del sistema regulador de la presión arterial». El sistema renina-angiotensina, o RAS, y la vía de la bradicinina regulan la presión arterial y el equilibrio de líquidos en el cuerpo.
Usando las supercomputadoras Summit y Rhea en Oak Ridge Leadership Computing Facility, el equipo comparó los genes de COVID -19 pacientes frente a un grupo de control y analizó datos de expresión génica a escala poblacional de 17 000 muestras de individuos no infectados para ver qué genes se coexpresaban normalmente, o se activaban o desactivaban al mismo tiempo.
La cumbre es actualmente la supercomputadora más poderosa del país, con un rendimiento máximo teórico de 200 petaflops, o 200 cuatrillones de cálculos por segundo. Jacobson y sus colegas necesitaron el poder de Summit para ejecutar 2500 millones de cálculos de correlación que les ayudaron a comprender los circuitos reguladores normales y las relaciones de los genes de interés. Con Summit, el equipo completó los cálculos en una semana en lugar de pasar meses haciéndolos en una computadora de escritorio.
Los investigadores encontraron una mayor expresión de enzimas que pueden desencadenar la producción de bradicinina y una menor expresión de enzimas que rompería la bradicina en la tormenta perfecta. El equipo también descubrió que una enzima que previene la cascada de bradiquinina, la enzima convertidora de angiotensina, conocida como ACE, se expresaba menos en pacientes con COVID-19. Se sabe que al menos diez medicamentos existentes actúan en las vías específicas que estudió el equipo de Jacobson, pero se necesitan ensayos clínicos a gran escala para determinar si podrían ser efectivos para tratar el COVID-19.
«Creemos que cuando quitas la inhibición en la parte superior de esta vía, terminas con una cascada fuera de control que conduce a una apertura de los vasos sanguíneos, lo que hace que se filtren», dijo Jacobson. «Si eso sucede en el pulmón, eso no es bueno. Las células inmunitarias que normalmente están contenidas en los vasos sanguíneos inundan el tejido infectado circundante y causan inflamación».
Se sabe que los pulmones de los pacientes con COVID-19 tienen una mayor cantidad de ácido hialurónico, una sustancia pegajosa que se encuentra en los tejidos conectivos y que puede atrapar alrededor de 1000 veces su propio peso en agua para formar un hidrogel. El equipo también descubrió que los genes en las células de los pacientes con COVID-19 aumentaron la producción de la sustancia y redujeron su degradación. Los hallazgos sugieren que se justifica un mayor estudio experimental de compuestos farmacológicos conocidos por retardar la síntesis de ácido hialurónico y los mecanismos involucrados en el proceso.
«Cuando los pulmones terminan con un exceso de ácido hialurónico, es como tratar de respirar a través de gelatina», dijo Jacobson. «Llega a un punto en el que, independientemente de la cantidad de oxígeno que bombee, no importa, porque los alvéolos de los pulmones están llenos de este hidrogel. Con este exceso de ácido hialurónico, el agua que se escapa de los vasos sanguíneos debido a la bradiquinina absorberá esta estructura y los pulmones se volverán como un globo de agua».
El equipo también utilizó Compute and Data Environment for Science, o CADES, en ORNL para determinar qué genes en las vías RAS-bradicinina tienen sitios de unión a la vitamina D. Los resultados de sus análisis podrían ayudar a los científicos a determinar a través de la experimentación qué partes de estas vías podrían verse potencialmente influenciadas por la vitamina D. Debido a que la vitamina D ayuda a regular el RAS y las deficiencias de vitamina D ya se han asociado con enfermedades más graves en pacientes con COVID-19, Jacobson dijo que es otra molécula que vale la pena estudiar más a fondo.
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Los investigadores publican nuevos conocimientos sobre COVID-19 Más información: Mike R Garvin et al, Un modelo mecánico e intervenciones terapéuticas para COVID-19 que involucran una tormenta de bradicinina mediada por RAS , eLife (2020). DOI: 10.7554/eLife.59177 Información de la revista: eLife
Proporcionado por el Laboratorio Nacional de Oak Ridge Cita: El estudio genético computacional sugiere una nueva vía para la respuesta inflamatoria de COVID-19 ( 2020, 28 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-gene-pathway-covid-flamatory-response.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.