Estudio ofrece una explicación de por qué el gen APOE4 aumenta el riesgo de Alzheimer
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Uno de los factores de riesgo genéticos más importantes para desarrollar la enfermedad de Alzheimer es un gen llamado APOE4, que es portado por casi la mitad de todos los pacientes con Alzheimer. pacientes Un nuevo estudio del MIT muestra que este gen tiene efectos generalizados en la capacidad de las células cerebrales para metabolizar los lípidos y responder al estrés.
En estudios de células cerebrales humanas y células de levadura, los investigadores descubrieron que el gen APOE4 interrumpe significativamente la capacidad de las células cerebrales para llevar a cabo sus funciones normales. También demostraron que el tratamiento de estas células con colina extra, un suplemento ampliamente disponible que se considera seguro para uso humano, podría revertir muchos de estos efectos.
Los investigadores esperan que sus hallazgos conduzcan a estudios clínicos de colina. en personas que portan el gen APOE4, que constituyen alrededor del 14 por ciento de la población total. Los ensayos anteriores que analizaron los efectos de la colina sobre la cognición mostraron resultados mixtos, pero esos ensayos no estaban dirigidos específicamente a personas con el gen APOE4.
«Lo que realmente nos gustaría ver es si en la población humana, en esos Los portadores de APOE4, si toman suplementos de colina en una cantidad suficiente, si eso retrasaría o les daría alguna protección contra el desarrollo de la demencia o la enfermedad de Alzheimer», dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT.
Tsai y la difunta Susan Lindquist, ex directora del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del MIT, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Science Translational Medicine. Los tres autores principales del artículo son los ex postdoctorados de Whitehead y MIT Grzegorz Sienski y Priyanka Narayan, y la actual postdoctorado del MIT Julia Maeve Bonner.
Desregulación de lípidos
El gen humano para APOE, o apolipoproteína E , viene en tres versiones. Mientras que APOE4 está relacionado con un mayor riesgo de Alzheimer, APOE2 se considera protector y APOE3, la variante más común, es neutral.
Se sabe que APOE está involucrado en el metabolismo de los lípidos, pero su papel en el desarrollo de El Alzheimer no ha sido claro, dice Tsai. Para tratar de aprender más sobre esta conexión, los investigadores crearon células madre pluripotentes inducidas por humanos que portan el gen APOE3 o APOE4 en un fondo genético idéntico. Luego estimularon estas células para que se diferenciaran en astrocitos, las células cerebrales que producen la mayor cantidad de APOE.
Los astrocitos APOE4 mostraron cambios dramáticos en la forma en que procesan los lípidos en comparación con APOE3. En los astrocitos APOE4, hubo una acumulación significativa de lípidos neutros y colesterol. Estos astrocitos también acumularon gotas que contenían un tipo de lípidos llamados triglicéridos, y estos triglicéridos tenían muchas más cadenas de ácidos grasos insaturados de lo normal. Todos estos cambios interrumpen el equilibrio normal de lípidos dentro de las células. Los autores también notaron alteraciones de los lípidos dependientes de APOE4 en otra célula cerebral importante, la microglía.
«Cuando la homeostasis de los lípidos se ve comprometida, muchos procesos muy esenciales se ven afectados, como el tráfico intracelular, el tráfico vesicular y endocitosis. Muchas de las funciones esenciales de las células están comprometidas», dice Tsai.
«Este equilibrio es realmente importante para que las células puedan realizar funciones normales como generar membranas, etc., pero también para ser capaz de absorber el estrés», dice Bonner. «Creemos que una de las cosas que está sucediendo es que estas células son menos capaces de absorber el estrés porque ya están en este estado de desregulación de lípidos elevado».
Los investigadores también encontraron que las células de levadura fueron modificadas para expresar la versión humana de APOE4 mostró muchos de los mismos defectos. Utilizando estas células, realizaron un análisis genético sistemático para determinar la base molecular de los defectos observados en las células APOE4. Esta pantalla mostró que activar una vía que normalmente produce fosfolípidos, un componente esencial de las membranas celulares, puede revertir parte del daño observado en las células APOE4. Esto sugiere que APOE4 de alguna manera aumenta el requerimiento para la síntesis de fosfolípidos.
Los investigadores también encontraron que cultivar células de levadura APOE4 en un medio de crecimiento muy rico en nutrientes les ayudó a sobrevivir mejor que las células de levadura APOE4 cultivadas en el medio de crecimiento típico. medio. Otros experimentos revelaron que el nutriente que ayudó a las células APOE4 a sobrevivir es la colina, un componente básico que las células usan para producir fosfolípidos. Luego, los investigadores trataron sus células de astrocitos humanos APOE4 con colina para promover la síntesis de fosfolípidos y descubrieron que también revirtió gran parte del daño que habían observado en esas células, incluida la acumulación de gotas de colesterol y lípidos.
Colina deficiencia
Los investigadores ahora han comenzado a estudiar un modelo de ratón con Alzheimer que también está diseñado para expresar el gen humano APOE4. Esperan investigar si la colina puede ayudar a revertir algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en estos ratones.
La colina se encuentra naturalmente en alimentos como los huevos, la carne, el pescado y algunos frijoles y nueces. La ingesta mínima recomendada de colina es de 550 miligramos por día para los hombres y 425 miligramos por día para las mujeres, pero la mayoría de las personas no consumen tanto, dice Tsai. El nuevo estudio ofrece evidencia preliminar de que las personas que portan el gen APOE4 pueden beneficiarse de tomar suplementos de colina, dice ella, aunque se necesitan ensayos clínicos para confirmarlo.
«Lo que sugieren nuestros resultados es que si usted es un Portador de APOE2 o APOE3, incluso si tiene un poco de deficiencia de colina, puede hacerle frente», dice Tsai. «Pero si eres portador de APOE4, entonces si no tomas suficiente colina, eso tendrá consecuencias más graves. Los portadores de APOE4 son más susceptibles a la deficiencia de colina».
Explorar más
Los investigadores exploran el vínculo entre el ‘gen del Alzheimer’ y el COVID-19 Más información: H.-H. Wu el al., «Caracterización de los pasos clave iniciales de la señalización oncogénica del receptor B de IL-17 para la terapia dirigida del cáncer de páncreas», Science Translational Medicine (2021). stm.sciencemag.org/lookup/doi/ … scitranslmed.abc2823 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: El estudio ofrece una explicación de por qué el gen APOE4 aumenta el riesgo de Alzheimer (2021, 3 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-explanation-apoe4-gene-alzheimer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.