Estudio prometedor ofrece esperanza para pacientes con enfermedad de Menkes
Mitocondrias. Crédito: Wikipedia commons
Un equipo de investigación de Texas A&M AgriLife tiene buenas noticias para los pacientes con trastornos por deficiencia de cobre, especialmente los niños pequeños diagnosticados con la enfermedad de Menkes.
Un equipo dirigido por James Sacchettini, Ph.D. profesor y presidente Welch de Ciencias, y Vishal Gohil, Ph.D., profesor asociado, ambos del Departamento de Bioquímica y Biofísica de la Universidad Texas A&M, publicaron un artículo en Science que describe sus últimos descubrimientos sobre cómo el uso del medicamento contra el cáncer el esclomol es prometedor. para el tratamiento de las deficiencias de cobre en la enfermedad de Menkes.
«Con toda la biología conectada, es genial ver esta investigación innovadora de los departamentos de agricultura y ciencias de la vida estableciendo una conexión significativa con un área de la salud humana», dijo Patrick J. Stover, Ph.D., vicerrector de Texas A&M AgriLife, decano de la Facultad de Agricultura y Ciencias de la Vida y director de AgriLife Research.
Enfermedad de Menkes
Menkes es una enfermedad rara trastorno genético que ocurre en aproximadamente 1 de cada 50,000-300,000 nacimientos. Los niños pequeños con este trastorno generalmente mueren dentro de los tres años de vida debido a una mutación genética que limita la capacidad de su cuerpo para absorber y utilizar el cobre de su dieta. La deficiencia de cobre conduce a daño cerebral severo y déficits neuromusculares.
«Los tratamientos experimentales no han sido efectivos para superar los síntomas más severos de la enfermedad o la mortalidad temprana», dijo Sacchettini.
«Nuestro trabajo actual que documenta la eficacia de elesclomol en un modelo de ratón con la enfermedad de Menkes nos lleva un paso más cerca de los ensayos clínicos», dijo Gohil.
Deficiencia de cobre
Normalmente, el cobre es adquirido a través de la dieta de alimentos como pescado, vísceras, nueces y frijoles, dijo Liam Guthrie, candidato a doctorado en el laboratorio de Sacchettini y autor principal del artículo. Explicó que el cobre de la dieta normalmente se absorbe en los intestinos y luego se exporta al hígado para su distribución por todo el cuerpo.
En la enfermedad de Menkes, ese proceso se interrumpe. El cobre absorbido por las células intestinales debe ser exportado a la sangre por una proteína transportadora de cobre. Si esa proteína no funciona bien, debido a mutaciones genéticas, el cobre no puede distribuirse a varias partes del cuerpo. El cerebro, el corazón y otros tejidos se vuelven deficientes en cobre.
Y, cuando el cobre es deficiente en estos tejidos, ciertas enzimas no se activan, explicó Gohil. Una de esas enzimas es el complejo de citocromo oxidasa mitocondrial, que se requiere para la producción de energía.
«La citocromo oxidasa mitocondrial es una enzima presente en casi todas las células de nuestro cuerpo y utiliza la mayor parte del oxígeno que respiramos». dijo Gohil.
Esta enzima solo funciona si contiene cobre, explicó. Sin cobre, la enzima no funciona y el cuerpo deja de funcionar debido a la falta de producción de energía.
Encontrando el fármaco
Gohil comenzó a trabajar en este proyecto en 2012, y en En 2014, su equipo comenzó a centrarse en el esclomol y demostró que puede llevar cobre a las mitocondrias y restaurar la producción del complejo de proteína citocromo oxidasa en células humanas y de levadura con deficiencia de cobre, así como en el pez cebra.
En 2017, El estudiante graduado de Gohil, Shivatheja Soma, y el becario posdoctoral Mohammad Zulkifli, Ph.D., comenzaron a colaborar con Guthrie, Andres Silva y otros del grupo Sacchettini. Comenzaron a traducir los resultados de laboratorio en un modelo preclínico de ratón de la enfermedad de Menkes.
El equipo se centró en desarrollar procedimientos para usar elesclomol para tratar la enfermedad de Menkes y optimizar las estrategias de tratamiento para encontrar las dosis correctas.
«Estos fueron experimentos difíciles y lentos que requirieron precauciones especiales porque estábamos trabajando con ratones muy enfermos, que portaban el mismo tipo de mutación que los humanos con la enfermedad de Menkes grave», dijo Guthrie. «Estos ratones mostraron síntomas muy similares a los de los bebés con la enfermedad. Teníamos la esperanza de que, si podíamos tratar con éxito a estos ratones, podríamos trasladar los descubrimientos a los bebés».
Sacchettini dijo que el primer paso era para superar los efectos secundarios del uso de un medicamento contra el cáncer para tratar la enfermedad. El mayor avance se produjo cuando su grupo ideó una nueva forma de preparar el fármaco.
«Descubrimos que al mezclar elesclomol con cobre en una formulación especial, podíamos mantener la nueva forma del fármaco soluble antes a la administración”, dijo. «Con este enfoque pudimos aumentar drásticamente la supervivencia de los ratones y, lo que es más importante, normalizar su desarrollo cerebral».
Los colaboradores de la Universidad de Maryland, dirigidos por Byung-Eun Kim, Ph.D. ., mostró que el elesclomol podría superar más que solo defectos en el transportador que causa la enfermedad de Menkes. El medicamento también apuntó a un segundo transportador de cobre, uno implicado en el desarrollo de trastornos cardíacos y hepáticos hipertróficos en ratones y humanos, lo que indica que las aplicaciones terapéuticas de elesclomol pueden no limitarse a la enfermedad de Menkes.
El grupo de Gohil y Michael Petris, Ph.D., de la Universidad de Missouri, demostró que el esclomol escoltaba cobre a diferentes tejidos y lo entregaba a enzimas que utilizan cobre como la citocromo c oxidasa en las mitocondrias.
Resultados prometedores
A través de este mecanismo, el esclomol evitó el daño cerebral y mejoró la supervivencia de los ratones Menkes de tan solo 14 días a más de 200 días.
Aunque todavía hay más trabajo por hacer en la preparación para tratar a los bebés con la enfermedad de Menkes, Sacchettini y Gohil dicen que confían en que pronto podrán extender la supervivencia y la calidad de vida de quienes nacen con esta devastadora enfermedad.
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Los científicos descubren una terapia potencial para los trastornos del metabolismo del cobre en humanos Más información: Liam M. Guthrie et al, Elesclomol alivia la patología y la mortalidad de Menkes al llevar Cu a las cuproenzimas en ratones, Science (2020). DOI: 10.1126/science.aaz8899 Información de la revista: Science
Proporcionado por la Universidad de Texas A&M Cita: Un estudio prometedor ofrece esperanza para los pacientes con enfermedad de Menkes (8 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-menkes-disease-patients.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.