Estudio redefine el dogma existente del mecanismo inflamatorio
Dr. Dominic De Nardo y Ph.D. estudiante Kate Balka. Crédito: Stephane Chappaz
La proteína STING (estimulador de genes de interferón) es un componente crítico del sistema de defensa inmunitario innato del cuerpo, pero también puede contribuir a enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias crónicas.
Los investigadores del Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) dirigidos por el Dr. Dominic De Nardo han descubierto el mecanismo detrás de uno de los dos brazos de señalización involucrados en la vía cGAS-STING. Sus hallazgos, publicados hoy en Cell Reports, son importantes para el campo y tienen implicaciones significativas para la orientación terapéutica de esta vía.
Más allá de ser un componente importante de la respuesta inmune innata del huésped a la infección viral, el cGAS-STING La vía también se ha implicado como un actor clave en una serie de procesos celulares y de enfermedades, incluidas las enfermedades autoinmunes (por ejemplo, el síndrome de Aicardi-Goutires y formas de lupus), afecciones autoinflamatorias, trastornos neurodegenerativos y cáncer.
Es se está explotando en inmunoterapias contra el cáncer, con investigaciones en modelos preclínicos que muestran que la activación de STING prepara el sistema inmunitario del huésped para eliminar las células cancerosas.
Una vez activada, la vía cGAS-STING tiene dos resultados principales. Una es la respuesta bien definida de interferón tipo I (IFN), que ayuda a combatir los virus. El segundo resultado es una respuesta de citoquinas, mediada por NF-kappaB, que es importante para generar la respuesta inflamatoria que contrarresta la infección y ayuda al cuerpo a volver a la homeostasis.
«Pero nadie sabía exactamente cómo se estaban produciendo estas citoquinas», dijo el Dr. De Nardo.
Dr. De Nardo, líder de grupo en el Departamento de Anatomía y Biología del Desarrollo, sintió curiosidad después de leer artículos de investigación sobre la respuesta del interferón STING que solo mencionaban brevemente la respuesta de las citoquinas en «líneas desechables».
«Como alguien que muy le gusta entender los mecanismos a fondo, pensé que el trabajo en la literatura no había ido lo suficientemente lejos», dijo.
«Era un ‘desconocido’ interesante; pensamos que deberíamos llenar este vacío de conocimiento «.
Se pensó que los dos brazos de señalización de la vía cGAS-STING estaban mediados por una sola quinasa corriente arriba, la quinasa de unión a TANK (TBK1). Usando un nuevo enfoque para eliminar TBK1 de modelos preclínicos, los investigadores demostraron que TBK1 era esencial para la respuesta de interferón de acuerdo con lo que se sabía. Sin embargo, encontraron que la ausencia de TBK1 no afectó la producción de citoquinas, que aún era sólida.
Luego descubrieron que un homólogo de TBK1 estrechamente relacionado, la quinasa I-kappa-B épsilon (IKK-epsilon), cuando se eliminó, tampoco tuvo efecto sobre la producción de citoquinas. Sin embargo, la eliminación conjunta de TBK1 e IKK-épsilon resultó en la pérdida tanto del interferón como de la respuesta de las citoquinas.
«Eso básicamente nos dijo que el mecanismo que impulsa la segunda vía de las citoquinas depende de ambas proteínas, pero que actúan de forma redundante si uno se pierde, el otro hace el trabajo», dijo el Dr. De Nardo.
«Esa es la razón por la que otros investigadores aún no habían resuelto este camino; no profundizaron tanto como lo hicimos nosotros», dijo.
«Básicamente, describimos un nuevo modelo para este camino, lo cual es emocionante».
«Lo que hemos hecho es redefinir el camino que lleva a la producción de citoquinas aguas abajo de cGAS-STING», dijo el Dr. De Nardo.
«También es importante desde la perspectiva del tratamiento de personas que podrían tener enfermedades relacionadas con esta proteína».
Los investigadores ahora están examinando los mecanismos involucrados con mayor detalle.
Dr. El doctorado de De Nardo. La estudiante, Katherine Balka, es la primera autora del artículo.
«Ha sido realmente emocionante desentrañar algunos de los detalles que rodean la señalización de STING y espero seguir ampliando estos hallazgos», dijo la Sra. Balka. .
El profesor Benjamin Kile, decano ejecutivo de la Facultad de Ciencias Médicas y de la Salud de la Universidad de Adelaida, y el profesor asociado Seth Masters del Instituto de Investigación Médica Walter and Eliza Hall fueron otros autores principales que contribuyeron a el estudio.
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Segunda vía de detección de ADN en humanos descubierta Más información: Katherine R. Balka et al, TBK1 e IKK actúan de forma redundante para mediar las respuestas de NF-B inducidas por STING en mieloides Células, Informes de Células (2020). DOI: 10.1016/j.celrep.2020.03.056 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por Monash University Cita: El estudio redefine el dogma existente de ‘STING’ del mecanismo inflamatorio (7 de abril de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-04-redefines-dogma-flamatory-mechanism.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.