Estudio revela objetivo terapéutico potencial para enfermedad hepática genética
Resumen gráfico. Crédito: DOI: 10.1016/j.molcel.2021.10.028
Los investigadores de Northwestern Medicine han descubierto los mecanismos moleculares subyacentes a una rara mutación genética que aumenta el riesgo de enfermedad hepática grave, según los hallazgos publicados en Molecular Cell.
El estudio, dirigido por Deyu Fang, Ph.D., profesor de patología de Hosmer Allen Johnson, puede revelar objetivos terapéuticos potenciales para tratar la enfermedad.
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (AAT) es una rara mutación genética que puede aumentar el riesgo de desarrollar varias enfermedades, incluida una enfermedad hepática grave. A una de cada 3500 personas en los EE. UU. se le diagnostica el trastorno genético anualmente.
La proteína AAT es producida por el hígado y pasa al torrente sanguíneo para proteger el hígado y otros órganos de infecciones. Sin embargo, la deficiencia de AAT puede causar niveles bajos de AAT en el torrente sanguíneo y una acumulación de la proteína en el hígado, lo que puede poner en peligro la vida.
La deficiencia de AAT es causada por una mutación en la serina gen del inhibidor de la proteasa 1A (SERPINA1), que produce AAT. A escala molecular, la mutación da como resultado proteínas desplegadas tóxicas que se acumulan en el retículo endoplásmico de las células hepáticas especializadas de los hepatocitos y desencadena una respuesta de proteína desplegada para la adaptación al estrés celular.
La respuesta de la proteína desplegada es esencial para restaurar la normalidad de la célula. funcionan deteniendo la traducción de proteínas, degradando proteínas mal plegadas y activando vías de señalización celular beneficiosas. Sin embargo, la falla de la respuesta de la proteína desplegada induce la apoptosis, o muerte celular, así como el daño al tejido u órganos circundantes, en este caso, el hígado.
Los mecanismos moleculares que determinan cómo esta respuesta de la proteína desplegada selecciona el estrés adaptación sobre la apoptosis aún se desconoce.
En el estudio actual, Fang y sus colegas usaron inmunofluorescencia para estudiar líneas de células hepáticas a partir de modelos de ratones con enfermedad hepática inducida por AAT.
Descubrieron que la la acumulación de proteínas desplegadas aumentó la expresión de la enzima metabólica N6-adenosina-metiltransferasa-14, o METTL14, en los modelos de ratón. METTL14 también suprimió la apoptosis inducida por la proteína homóloga a C/EBP (CHOP) para la adaptación al estrés del retículo endoplásmico.
«Los ratones con deleción específica de METTL14 en el hígado son altamente susceptibles tanto a los efectos farmacológicos agudos como a los proteotóxicos del retículo endoplásmico inducidos por deficiencia de AAT». estrés y daño hepático», dijo Fang.
Luego, los investigadores cruzaron modelos de ratones con METTL14 inactivados con modelos de ratones de control de enfermedad hepática inducida por AAT y encontraron que los modelos de ratones inactivados sobrevivieron solo 14 semanas. Esto sugiere que la eliminación de la proteína CHOP protegió a los ratones knockout para METTL14 del daño hepático proteotóxico, según los autores.
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La misteriosa molécula de plegamiento de proteínas podría desencadenar trastornos metabólicos Más información: Juncheng Wei et al, La degradación de METTL14 mediada por HRD1 regula la modificación del ARNm de m6A para suprimir la enfermedad hepática proteotóxica ER, Molecular Célula (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.10.028 Información de la revista: Molecular Cell
Proporcionado por Northwestern University Cita: El estudio revela un objetivo terapéutico potencial para la enfermedad genética del hígado ( 2022, 3 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-reveals-potential-therapeutic-genetic-liver.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.