Estudio sugiere que la intervención farmacológica puede prevenir la lesión cardíaca inducida por la doxorrubicina
Crédito: CC0 Public Domain
Podría haber una intervención en el horizonte para ayudar a prevenir el daño cardíaco causado por el fármaco común de quimioterapia doxorrubicina, sugiere una nueva investigación.
Los científicos descubrieron que este medicamento de quimioterapia, que se usa para tratar muchos tipos de tumores sólidos y cánceres de la sangre, puede ingresar a las células del corazón haciendo autostop en un tipo específico de proteína que funciona como un transportador para mover un medicamento de la sangre al corazón. células.
Al introducir otro fármaco anticancerígeno antes de la quimioterapia, los investigadores pudieron bloquear la proteína transportadora, lo que detuvo de manera efectiva la administración de doxorrubicina a esas células cardíacas. Se ha descubierto previamente que este fármaco añadido, nilotinib, inhibe la activación de otras proteínas de transporte relacionadas.
Los hallazgos actuales se basan en experimentos de laboratorio en cultivos celulares y ratones. Los investigadores continúan los estudios con la esperanza de comenzar a diseñar ensayos en humanos de la intervención farmacológica más adelante en 2021.
«La estrategia de intervención propuesta que nos gustaría usar en la clínica sería administrar nilotinib antes de un tratamiento de quimioterapia para restringir el acceso de la doxorrubicina al corazón», dijo el primer autor Kevin Huang, quien se graduó en diciembre de la Universidad Estatal de Ohio con un doctorado. en ciencias farmacéuticas. «Tenemos pruebas preclínicas bastante sólidas de que esta estrategia de intervención podría funcionar».
El estudio se publica hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences.
La doxorrubicina es conocida desde hace mucho tiempo por su potencial para aumentar el riesgo de los pacientes de problemas cardíacos graves, con síntomas que a veces aparecen décadas después de la quimioterapia, pero los mecanismos han sido un misterio. El riesgo depende de la dosis. Cuantas más dosis reciba un paciente, mayor será el riesgo de disfunción cardíaca más adelante en la vida, que incluye arritmia y una reducción de la sangre bombeada con cada contracción, un síntoma característico de la insuficiencia cardíaca congestiva.
Huang trabajó en el laboratorio de los autores principales del estudio Shuiying Hu y Alex Sparreboom, miembros de la facultad de farmacéutica y farmacología y miembros del programa de Terapéutica Traslacional del Centro Integral del Cáncer del Estado de Ohio. Esta investigación y otros estudios dirigidos a diferentes proteínas de transporte para prevenir el dolor nervioso relacionado con la quimioterapia también formaron parte de la disertación de Huang.
«Nuestro laboratorio trabaja con la creencia de que los medicamentos no se difunden de forma natural o espontánea en ninguna célula que le gustaría. Nuestra hipótesis es que hay canales de proteínas especializados que se encuentran en células específicas que facilitarán el movimiento de compuestos internos o externos hacia la célula», dijo Huang.
Para este trabajo, el equipo se centró en los cardiomiocitos, células que componen el músculo detrás de las contracciones del corazón que bombean sangre al resto del cuerpo. Los investigadores examinaron los cardiomiocitos que fueron reprogramados a partir de células de la piel donadas por dos grupos de pacientes con cáncer que habían sido tratados con doxorrubicinasoma que sufrieron disfunción cardíaca después de la quimioterapia, y otros que no.
Los científicos encontraron que el gen responsable para la producción de la proteína de transporte en cuestión, llamada OCT3, se expresó en gran medida en las células derivadas de pacientes con cáncer que habían experimentado problemas cardíacos después del tratamiento con doxorrubicina.
«Utilizamos modelos de ratón y modelos celulares diseñados para demostrar la doxorrubicina se transporta a través de este canal proteico, OCT3», dijo Huang. «Luego analizamos prospectivamente lo que esto significa desde la perspectiva de la terapia».
Bloquear OCT3 se convirtió en el objetivo una vez que los investigadores descubrieron que los ratones genéticamente modificados que carecían del gen OCT3 estaban protegidos del daño cardíaco después de recibir doxorrubicina. Otros estudios demostraron que la inhibición de OCT3 no interfirió con la eficacia de la doxorrubicina contra el cáncer.
Hu y Sparreboom se han especializado en una clase de medicamentos llamados inhibidores de la tirosina quinasa, que bloquean enzimas específicas relacionadas con muchas funciones celulares. El nilotinib, un fármaco para la leucemia mieloide crónica, es un inhibidor de la tirosina cinasa que también se sabe que actúa sobre OCT3.
Experimentos adicionales demostraron que la función cardíaca se conservó en ratones que fueron pretratados con nilotinib antes de recibir doxorrubicina y el pretratamiento no no interfiere con la capacidad de la doxorrubicina para eliminar las células cancerosas.
Los investigadores planean recopilar evidencia de apoyo adicional antes de realizar un ensayo clínico de Fase 1 que pruebe la seguridad de dos componentes de la intervención farmacológica propuesta en humanos: bloquear la función de la proteína transportadora OCT3 y demostrar que la inhibición de OCT3 en pacientes tratados con doxorrubicina protege los corazones de esos pacientes de la lesión inducida por la quimioterapia.
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Los hallazgos del estudio se muestran prometedores en la prevención de enfermedades cardíacas en sobrevivientes de cáncer Más información: Kevin M. Huang el al., «Targeting OCT3 atenúa la lesión cardíaca inducida por doxorrubicina», PNAS (2020). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2020168118 Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad Estatal de Ohio Cita : El estudio sugiere que la intervención farmacológica puede prevenir la lesión cardíaca inducida por doxorrubicina (25 de enero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-drug-intervention-doxorrubicina- duced-cardiac-injury.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.