Estudios de astrocitos revelan cambios dañinos en la esclerosis lateral amiotrófica
Una resonancia magnética con señal aumentada en la parte posterior de la cápsula interna que puede rastrearse hasta la corteza motora de acuerdo con el diagnóstico de ELA. Crédito: Frank Gaillard/Wikipedia
Los científicos del Instituto Francis Crick han revelado cambios dañinos en las células de soporte, llamadas astrocitos, en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en dos publicaciones en Brain and Genome Research.
La ELA, también conocida como enfermedad de la neurona motora, es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso que progresa rápidamente, lo que significa que los pacientes pierden la fuerza, el habla y, finalmente, la capacidad de respirar. Actualmente no existen tratamientos efectivos y, trágicamente, la mayoría de las personas mueren dentro de los 3 a 5 años.
Cuando están sanos, los astrocitos ayudan a proteger y nutrir las neuronas motoras circundantes. Sin embargo, aunque los hallazgos recientes de pacientes con ELA han indicado que los astrocitos pueden contribuir a la enfermedad, aún no está claro cómo lo hacen.
Cambios de astrocitos tóxicos en la ELA
En el primer artículo, publicado en Genome Research (en diciembre), los investigadores analizaron todos los conjuntos de datos públicos existentes de astrocitos en ALS, que abarcan modelos humanos y de ratón. Usando este enfoque de metanálisis, encontraron que en la ELA, los astrocitos se vuelven proinflamatorios, lo cual es tóxico para las neuronas motoras vecinas.
También se descubrió que los astrocitos de la ELA pierden funciones protectoras importantes, en particular la capacidad de absorber una sustancia llamada glutamato. Esto conduce a una acumulación de glutamato, que daña las neuronas motoras.
Oliver Ziff, líder del estudio y miembro clínico del Laboratorio de Neurodegeneración y Células Madre Humanas de Crick, dijo: «Nuestro trabajo sugiere que los tratamientos para la ELA deberán reducir o revertir estos cambios dañinos en los astrocitos. Estas células son no solo transeúntes inocentes, sino que contribuyen activamente a la progresión de la enfermedad».
Cambios dañinos innatos y diversos en los astrocitos de ELA
En el segundo estudio, publicado hoy en Brain (19 de enero), los investigadores encontraron que los astrocitos con diferentes mutaciones genéticas que causan ELA también tienen distintos patrones moleculares subyacentes. Esto sugiere que, durante la ELA, los astrocitos adquieren cambios dependientes de mutaciones.
Como parte de su estudio, el equipo examinó el impacto de diferentes mutaciones que se sabe que causan ELA en los astrocitos. Observaron que, en ausencia de células inmunitarias vecinas, como la microglía, la presencia de estas mutaciones por sí sola era suficiente para provocar cambios dañinos en los astrocitos.
La naturaleza de estos cambios dependía de las mutaciones específicas presentes. , lo que sugiere que los astrocitos en la ELA pueden aparecer diversos entre diferentes pacientes. Los investigadores observaron diferencias moleculares y funcionales clave en las células como resultado de la mutación que portaban.
Sin embargo, también demostraron que algunos de estos cambios convergen, lo que podría explicar por qué, en la enfermedad, los astrocitos tienen características similares. características, que no protegen las neuronas motoras de la degeneración y el aumento de la inflamación que a su vez provoca la enfermedad.
Doaa Taha, líder del estudio, coautor principal del primer artículo y Ph.D. de la UCL. estudiante del Laboratorio de Neurodegeneración y Células Madre Humanas de Crick, dijo: «La naturaleza y la diversidad de la transformación de los astrocitos entre las mutaciones de la ELA no se conocían bien. La información que obtuvimos sobre las diferentes formas en que este cambio se manifiesta en la enfermedad temprana podría ser un punto de partida útil en los esfuerzos para revertir la transformación celular».
Ben Clarke, coautor principal de ambos artículos y posdoctorado en el Laboratorio de Células Madre Humanas y Neurodegeneración, dijo: «Ahora estamos trabajando para comprender la biología de los distintos patrones moleculares que estamos observando y cómo convergen. Comprender los primeros cambios de los astrocitos en la ELA podría proporcionarnos nuevos objetivos terapéuticos».
Modelos en crecimiento
Aunque mucha investigación sobre ALS se basa en muestras post-mortem, donde la enfermedad ya está bien establecida, estos estudios implican el cultivo de células vivas derivadas de pacientes. Se puede enseñar a las células madre maestras a diferenciarse en cualquier célula de cualquier parte del cuerpo humano, lo que significa que los científicos pueden observar los cambios celulares más tempranos causados por diferentes mutaciones genéticas. El Laboratorio Patani del Instituto Francis Crick es líder en el cultivo de astrocitos y otras células del sistema nervioso a partir de células madre pluripotentes inducidas por humanos.
«Nuestra creciente comprensión de la biología de las enfermedades tempranas nos acerca a encontrar nuevas formas para tratar la ELA», dice Rickie Patani, director del Laboratorio de Neurodegeneración y Células Madre Humanas de Crick, neurólogo consultor del Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía y miembro del Centro de Enfermedades de Neuronas Motoras Queen Square de la UCL. «Es en el origen de estas células ‘estrella’ donde podríamos descubrir cambios cruciales que impulsan la enfermedad».
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Los investigadores revelan el proceso detrás del cambio dañino de las células gliales en la enfermedad de la neurona motora Más información: Los astrocitos muestran estados reactivos tempranos diversos y autónomos de las células en la esclerosis lateral amiotrófica familiar, Cerebro (2021) . DOI: 10.1093/brain/awab328
Oliver J. Ziff et al, Metanálisis de astrocitos ALS humanos y de ratón revela firmas multiómicas de estados reactivos inflamatorios, Genome Research (2021). DOI: 10.1101/gr.275939.121 Información de la revista: Brain , Genome Research