Explicación del mecanismo de discinesia de Parkinson
Inmunohistoquímica para alfa-sinucleína que muestra tinción positiva (marrón) de un cuerpo de Lewy intraneural en la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson. Credit: Wikipedia
Muchas personas con enfermedad de Parkinson eventualmente desarrollan movimientos debilitantes llamados discinesia, un efecto secundario de su muy necesaria medicación de reemplazo de dopamina. Hasta ahora se desconocía el mecanismo subyacente a este efecto secundario no deseado. Una colaboración internacional dirigida por Scripps Research, Florida, ha encontrado una causa clave y, con ella, potencialmente, una nueva ruta para brindar ayuda.
La terapia de reemplazo de dopamina hace que los síntomas de Parkinson mejoren mucho al principio, pero finalmente el tratamiento da paso a movimientos corporales espasmódicos e incontrolables. ¿Pero por qué? Una nueva investigación muestra que detrás de este desarrollo está el impulso no deseado de la terapia de una proteína con el nombre difícil de manejar Ras-guanina factor liberador de nucleótidos 1, o RasGRP1 para abreviar. Este impulso en RasGRP1 produce una cascada de efectos que conducen a movimientos involuntarios anormales conocidos como LID, o discinesia inducida por L-DOPA, dice el coautor principal Srinivasa Subramaniam, Ph.D., profesor asociado de neurociencia en Scripps Research, Florida .
De manera alentadora, la colaboración encontró que en ratones sin dopamina y otros modelos animales, la inhibición de la producción de RasGRP1 en el cerebro durante el reemplazo de dopamina disminuyó los movimientos involuntarios sin anular los efectos útiles de la terapia con dopamina.
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Tomadas en conjunto, la investigación ofrece un nuevo camino para aliviar la discinesia de Parkinson mientras permite el mantenimiento de la terapia de reemplazo de dopamina, dice Subramaniam.
El grupo de Subramaniam ha estado interesado durante mucho tiempo en la señalización celular en el motor subyacente del cerebro. movimientos y cómo se ve afectado por enfermedades cerebrales, incluidas la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson.
«Los pacientes de Parkinson describen la discinesia inducida por el tratamiento como una de las características más debilitantes s de su enfermedad», dice Subramaniam. «Estos estudios muestran que si podemos regular a la baja la señalización de RasGRP1 antes del reemplazo de dopamina, tenemos la oportunidad de mejorar en gran medida su calidad de vida».
El estudio, «RasGRP1 es un factor causal en el desarrollo de Discinesia inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson», publicado en la revista Science Advances el 1 de mayo. Además de Subramaniam, el coautor principal es Alessandro Usiello, Ph.D., de la Universidad de Campania Luigi Vanvitelli, Caserta, Italia. y el Laboratorio de Neurociencia del Comportamiento en Ceinge Biotecnologie Avanzate, Nápoles, Italia.
La dopamina es un neurotransmisor y una hormona que juega un papel clave en el movimiento, el aprendizaje, la memoria, la motivación y la emoción. El Parkinson se desarrolla cuando las neuronas productoras de dopamina en una región del cerebro medio llamada sustancia negra dejan de funcionar o mueren. Es una región del cerebro asociada con la iniciación y la recompensa del movimiento, por lo que su deterioro provoca una amplia variedad de síntomas, que incluyen rigidez, problemas de equilibrio, dificultad para caminar, temblores, depresión y problemas de memoria.
Los médicos tratan el Parkinson con dopamina terapia de reemplazo, a menudo un medicamento llamado levodopa. El cerebro convierte la levodopa en dopamina y, en dosis adecuadas, esto conduce a la resolución de los síntomas. Pero a medida que aumentan la dosis y la duración, se puede desarrollar un efecto secundario llamado discinesia. Después de una década, alrededor del 95 por ciento de los pacientes de Parkinson experimentarán algún grado de discinesia involuntaria, dice Subramaniam.
La discinesia es diferente al temblor, según la Fundación Michael J. Fox.
«Puede parecer estar inquieto, retorciéndose, retorciéndose, moviendo la cabeza o balanceando el cuerpo», explica la fundación. «Muchas personas dicen que prefieren la discinesia a la rigidez o la disminución de la movilidad. Otros, sin embargo, tienen discinesia dolorosa o movimientos que interfieren con el ejercicio o las actividades sociales o diarias».
La razón de su desarrollo ha eludido a los científicos. Subramaniam y su equipo habían estudiado el problema durante la última década, lo que los llevó finalmente al descubrimiento de que la señalización de RasGRP1 era el principal culpable.
«Existe una necesidad inmediata de nuevos objetivos terapéuticos para detener la LID, o L -Discinesia inducida por DOPA en la enfermedad de Parkinson», dice Subramaniam. «Los tratamientos ahora disponibles funcionan mal y tienen muchos efectos secundarios no deseados adicionales. Creemos que esto representa un paso importante hacia mejores opciones para las personas con Parkinson».
Los próximos pasos en la investigación serán descubrir la mejor ruta reducir selectivamente la expresión de RasGRP1 en el cuerpo estriado sin afectar su expresión en otras áreas del cuerpo, dice Subramaniam.
«La buena noticia es que en ratones, la falta total de RasGRP1 no es letal, por lo que creemos que bloquear RasGRP1 con medicamentos, o incluso con terapia génica, puede tener muy pocos o ningún efecto secundario importante», dice Subramaniam.
«Es raro que una institución sin fines de lucro posea la química médica y el desarrollo de medicamentos experiencia necesaria para identificar y desarrollar una terapia de este tipo, pero la tenemos en Scripps Research», dice Subramaniam. «Nuestra próxima tarea es desarrollar compuestos adecuados capaces de bloquear RasGRP1 en el cuerpo estriado».
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Los científicos identifican el regulador de la actividad motora inducida por las anfetaminas Más información: «RasGRP1 es un factor causal en el desarrollo de la discinesia inducida por l-DOPA en la enfermedad de Parkinson» Science Advances (2020) . DOI: 10.1126/sciadv.aaz7001 , advances.sciencemag.org/content/6/18/eaaz7001 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por The Scripps Research Institute Cita: Explicación del mecanismo de la discinesia de Parkinson (1 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-parkinson-dykinesia-mechanism.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.