Fármaco atenúa el aumento de peso en animales alimentados con una dieta alta en grasas
Medicamento desarrollado originalmente para matar bacterias mostró la capacidad de aumentar el gasto de energía celular en pruebas con ratones. Investigadores de la Universidad de Campinas y de la biofarmacéutica AstraZeneca están probando compuestos con una estructura similar que podrían dar lugar a nuevos enfoques para el tratamiento de la obesidad. Crédito: adipocitos estimulados con enoxacina mostrados en microscopía; Danilo Ferrucci y Andra Rocha / INFABiC-UNICAMP
Un fármaco desarrollado originalmente para tratar infecciones bacterianas demostró ser capaz de acelerar el metabolismo y atenuar el aumento de peso inducido por una dieta rica en grasas en pruebas con ratones. El estudio fue realizado en la Universidad de Campinas (UNICAMP) con el apoyo de la FAPESP y los hallazgos acaban de ser publicados en la revista Science Advances.
Según Marcelo Mori, profesor del Instituto de Biología de la universidad (IB-UNICAMP) e investigador principal del proyecto, el tratamiento hizo que el tejido adiposo blanco de los animales, que normalmente almacena el excedente de energía en forma de grasa, se comportara como tejido adiposo marrón. quemando calorías para generar calor (termogénesis). Este efecto, a menudo llamado oscurecimiento, se observó solo cuando los animales estuvieron expuestos al frío.
«El propósito del estudio fue probar un principio, mostrar que es posible aumentar el gasto de energía y reducir los efectos nocivos consecuencias de la obesidad al actuar farmacológicamente sobre una vía metabólica de interés», dijo Mori a Agncia FAPESP. «No proponemos el uso de este medicamento específico para combatir el aumento de peso. Nuestros resultados apuntan a formas de encontrar compuestos que actúen en la misma vía de manera más efectiva y segura».
La sustancia utilizada en los experimentos fue enoxacina. , un antibiótico de amplio espectro que no se ha utilizado en la práctica clínica desde la aparición de fármacos más efectivos de la misma clase (fluoroquinolonas) hace algunos años. Según Mori, fue elegido sobre la base de estudios que muestran que puede modular la producción de microARN en el tejido adiposo. Los microARN (o miARN) son ARN cortos no codificantes que regulan la expresión génica.
«Estudios previos en modelos animales y humanos indicaron que las intervenciones capaces de prolongar la longevidad y mejorar la salud metabólica, como el ejercicio físico y la restricción calórica , promueven este beneficio al aumentar la capacidad del tejido adiposo para procesar los mirRNA, es decir, estas prácticas modulan la vía responsable de la biogénesis de los miRNA”, dijo Mori. “Demostramos que es posible lograr una mejora metabólica en el organismo estimulando esta misma vía con un fármaco. Por otro lado, demostramos que la inhibición de la biogénesis de miARN desencadena procesos que aceleran el envejecimiento”.
Laboratorio experimentos
Algunos de los experimentos informados en el artículo involucraron cultivos de preadipocitos humanos y de ratón, células que almacenan grasa cuando maduran y se vuelven parte del tejido adiposo blanco. En el laboratorio, la diferenciación celular toma alrededor de ocho días y puede ser inducida por un cóctel de químicos y hormonas.
En uno de los protocolos, los investigadores agregaron enoxacina al cóctel de diferenciación, y al final del proceso compararon los adipocitos maduros con un cultivo control no expuesto a enoxacina. El análisis mostró que en los adipocitos blancos, el fármaco desencadenó la expresión de PPARGC1A y UCP1, genes que son significativamente activos en las células del tejido adiposo marrón en circunstancias normales. Las proteínas codificadas por estos dos genes se consideran marcadores moleculares de la termogénesis. La conclusión fue que la enoxacina inducía el oscurecimiento mediante la reprogramación de las células adiposas blancas para disipar energía en forma de calor en lugar de almacenarla como grasa.
«La proteína UCP1 actúa sobre las mitocondrias [orgánulos productores de energía] al desacoplar la cadena de transporte de electrones utilizada en la síntesis de ATP [trifosfato de adenosina, una molécula que sirve como combustible para las células]. Esto hace que las células disipen energía en forma de calor”, dijo Mori. “Para comprender mejor el proceso, podemos compararlo con la construcción de una represa en un río para producir electricidad. Si se hacen agujeros en la represa, la diferencia de altura que debería usarse para impulsar la turbina se disipa sin generar la energía deseada”.
En el segundo protocolo probado in vitro, los adipocitos diferenciados se expusieron a enoxacina durante 24 horas y luego se analizaron. Los investigadores encontraron que las células expresaban los mismos marcadores de termogénesis, lo que demuestra que los adipocitos blancos ahora formados también se habían oscurecido.
Las pruebas funcionales mostraron que ambos protocolos de tratamiento con antibióticos llevaron a los adipocitos blancos a «respirar» más profundamente. , es decir, consumen más oxígeno que las células no tratadas incluso en las mismas condiciones.
Activado por frío
Según Mori, los experimentos con ratones replicaron el efecto termogénico observado in vitro. En este caso, la enoxacina se administró mediante inyección intraperitoneal. La administración oral de un antibiótico podría ser dañina para la microbiota intestinal e interferir con los resultados.
Se probaron varios protocolos diferentes. En un protocolo, los investigadores alimentaron a un grupo de roedores con una dieta rica en grasas durante un mes antes de comenzar el tratamiento con enoxacina. A los ratones se les administró el fármaco una vez al día de lunes a viernes durante diez semanas y se mantuvo la dieta rica en grasas durante todo el período. Al final, los animales de control (que recibieron placebo) mostraron un aumento de peso de 13 gramos (g) en promedio, mientras que los tratados con el antibiótico aumentaron 8 g.
«La curva de aumento de peso comenzó a divergir entre los dos grupos tan pronto como comenzó la administración del fármaco», dijo Mori. «El aumento de peso del grupo de control siguió aumentando considerablemente, mientras que la curva del grupo tratado se hizo menos pronunciada. Al final, descubrimos que el tratamiento también mejoró la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa».
El análisis del tejido adiposo evidenció aumento de la expresión de los genes marcadores de termogénesis PPARGC1A y UCP1 en células adiposas blancas y marrones.
Sin embargo, el efecto beneficioso sobre el metabolismo se observó solo cuando los ratones fueron expuestos a estrés por frío leve (alrededor de 24 C) o estrés por frío severo (en el rango de 6 C). Cuando se mantuvo la termoneutralidad (alrededor de 30 C, la temperatura ideal para estos ratones), la enoxacina no se encontró capaz de activar la termogénesis, lo que indica que la droga intensificó la acción del frío.
Para saber si el efecto observado en los ratones expuestos al estrés por frío leve dependía de la acción del fármaco sobre las bacterias intestinales, que se sabe que influyen en el aumento de peso, los investigadores repitieron el experimento utilizando ratones libres de gérmenes criados en condiciones de laboratorio controladas para estar totalmente libres de microbiota. La enoxacina también promovió la termogénesis en este experimento.
«El hecho de que el fármaco no funcione en termoneutralidad reduce su potencial de uso como único tratamiento para la obesidad, pero puede ayudarnos a comprender los mecanismos involucrados en la proceso o usarse como adyuvante», dijo Mori. “En cualquier caso, esperamos encontrar una molécula con una acción termogénica aún más potente y sin los efectos secundarios de un antibiótico”.
Ya existen sustancias comercializadas con este fin, pero según Mori algunas estimulan en exceso el sistema adrenérgico, que regula la respuesta de lucha o huida a las amenazas, y puede causar arritmia cardíaca e incluso un ataque al corazón. Otros son incluso más peligrosos, ya que desacoplan químicamente la membrana mitocondrial interna y aumentan el gasto de energía celular.
«El problema con las intervenciones actuales es que tienen efectos sistémicos, actuando sobre varios tipos de células, incluidas incluso las neuronas y los cardiomiocitos [corazón células musculares]», dijo Mori. “Pueden provocar la muerte celular y afectar procesos importantes en el organismo”.
Mecanismo de acción
En la última etapa de la investigación, los investigadores secuenciaron todos los mirRNA expresados en el tejido adiposo. de los ratones tratados, así como los ratones de control. El análisis inicial mostró que el tratamiento alteró la expresión de unas pocas docenas de mirRNA.
«Cotejamos nuestros resultados con datos de repositorios públicos en busca de miRNA regulados tanto por enoxacina como por otras intervenciones que inducen el oscurecimiento. Finalmente llegamos a miR-34a-5p, que está constantemente modulado tanto por el fármaco como por la restricción calórica y el estrés por frío», dijo Mori.
La enoxacina puede interferir en el procesamiento y la estabilidad de miR-34a- 5 peniques, agregó. Debido a que suprime la señalización de las hormonas, incluida la FGF21, que promueve el gasto de energía, una reducción de miR-34a-5p intensifica el estímulo termogénico.
Los investigadores de AstraZeneca colaboraron con el grupo de Mori en esta investigación. Con base en los hallazgos, la UNICAMP y la farmacéutica están probando moléculas con estructuras similares a la enoxacina pero sin efectos antibacterianos. Los experimentos in vitro han tenido resultados prometedores, que apuntan a compuestos con una acción termogénica aún más fuerte que la molécula original y sin efectos microbicidas.
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La vitamina A aumenta la quema de grasa en condiciones de frío Más información: Andra Livia Rocha et al, La enoxacina induce el metabolismo oxidativo y mitiga la obesidad al regular la expresión de miARN en el tejido adiposo,Science Advances 02 diciembre de 2020: vol. 6, núm. 49, eabc6250 DOI: 10.1126/sciadv.abc6250 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por FAPESP Cita: Fármaco atenúa el aumento de peso en animales alimentados con una dieta rica en grasas (2 de diciembre de 2020) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-12-drug-attenuates-weight-gain-animals.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.