Gotas de proteína inesperadamente potentes ayudan a explicar enfermedades hereditarias

, Imagen microscópica de núcleos celulares de células cultivadas. Los condensados HOXD13 están etiquetados en rojo. El ADN se tiñe de azul. Crédito: MPI f. Genética Molecular/Shaon Basu Las repeticiones de bloques de construcción individuales dentro de las proteínas son la causa de muchas enfermedades hereditarias, pero aún se desconoce en gran medida cómo tales repeticiones realmente causan enfermedades. Investigadores en Berlín investigaron cómo los alargamientos repetidos conducen a la enfermedad sinpolidactilia y descubrieron que las fuerzas de atracción entre las proteínas mutadas hacen que cambien su comportamiento en pequeñas gotas en la célula. Este modo de acción podría explicar muchas otras enfermedades hereditarias.

Cinco dedos en cada mano, cinco dedos en cada pie: toda la simetría de nuestro cuerpo está controlada por los genes HOX durante el desarrollo. Este grupo de genes es de fundamental importancia para la estructura del embrión en desarrollo a lo largo de los ejes del cuerpo.

Un defecto en el gen HOXD13 puede, por ejemplo, conducir a dedos sobrantes y fusionados, un trastorno del desarrollo conocido como sinpolidactilia (del griego: syn «juntos», polys «muchos» y dktylos «dedo»). Hasta ahora se desconocían los procesos moleculares que conducen a la enfermedad.

Un equipo dirigido por Denes Hnisz y Daniel Ibrahim del Instituto Max Planck de Genética Molecular de Berlín ha descubierto que la mutación conduce a la producción de proteínas con propiedades químicas alteradas. Las proteínas HOXD13 forman pequeñas gotas llamadas condensados junto con otras moléculas, pero la composición de las gotas se altera y, como resultado, las funciones reguladoras de la proteína se ven afectadas. Este cambio impulsado genéticamente en la composición del condensado podría ser un nuevo mecanismo subyacente a las enfermedades hereditarias, según informa el equipo de científicos en la revista científica Cell.

Las gotitas de proteína vencen al azar

Pero, ¿por qué las proteínas se acumula en gotitas? «En un aderezo para ensaladas, el vinagre forma pequeñas gotas en el aceite y, de manera similar, ciertas moléculas en la célula se combinan para formar gotas proteicas, llamadas condensados», dice Denes Hnisz, uno de los autores principales del estudio. Debido a sus propiedades químicas, las moléculas se atraen entre sí y se separan de su entorno.

El fenómeno ocurre por razones prácticas, dice Hnisz. “Para leer un solo gen, la célula necesita de 300 a 500 proteínas. Si esta gigantesca maquinaria tuviera que montarse en el momento y lugar adecuados por pura casualidad, tardaría unos 10.000 millones de años, es decir, una eternidad”. Es por eso que la célula agrupa las moléculas clave que necesita para tareas específicas en pequeños paquetes similares a gotas.

Las fuerzas de atracción determinan la composición de las gotas

Al igual que los componentes de un batido, las proteínas en las gotas condensadas de las células se agrupan de manera diferente dependiendo de su composición química. Crédito: MPI f. Genética molecular/ Diseños de Chrysos

Las moléculas como las proteínas HOX están compuestas de diferentes segmentos, algunos de los cuales tienen una estructura tridimensional relativamente rígida, mientras que otros, llamados «regiones intrínsecamente desordenadas», son blandos y flexibles. «Estas colas moleculares cuelgan de las proteínas como fideos cocidos», dice Hnisz. «Creemos que son cruciales para la formación de condensados celulares».

HOXD13 tiene una cola que contiene una gran cantidad de aminoácidos de alanina seguidos. «En pacientes con sinpolidactilia, la cola de alanina se expande a partir de una secuencia saludable de 15 residuos por al menos otros 7 residuos», dice el biólogo del desarrollo Daniel Ibrahim, que se especializa en malformaciones esqueléticas inducidas genéticamente. Las mutaciones HOXD13 en la sinpolidactilia fueron reportadas por primera vez por el genetista Stefan Mundlos en 1996, quien actualmente trabaja en el MPIMG, pero los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad siguen siendo un misterio.

Las moléculas alteradas tienen un comportamiento diferente

Para investigar cómo las extensiones de la cola de HOXD13 afectan la función de la proteína, Shaon Basu, uno de los dos autores principales del estudio, primero mezcló moléculas de HOXD13 de diferentes longitudes con otras proteínas requeridas para su función. La proteína modificada desplazó a los compañeros de unión de las gotas: cuanto más larga era la cola, más pronunciado era el efecto. Los investigadores demostraron este comportamiento en células usando microscopía de alta resolución, trabajando con colegas de la Freie Universitt Berlin.

¿Pero la composición alterada de los condensados celulares afecta la función de HOXD13? «Examinamos embriones de ratones con un gen HOXD13 extendido, que desarrollan sinpolidactilia al igual que los pacientes humanos», dice Ibrahim. En estos embriones, las gotas de condensado en las células de los brotes de las extremidades en desarrollo tenían una composición diferente a la de los ratones sin la modificación genética. Los brotes de las extremidades poseían menos células interdigitales que suelen ocupar el espacio entre los dedos y que desaparecen más tarde. «Podría ser posible alterar la composición de los condensados mutantes con compuestos químicos como una droga», dice Basu. «Creo que existe una posibilidad real y fascinante de que podamos eliminar la patogenia arreglando el mecanismo de la enfermedad algún día».

Mecanismos relevantes para otras enfermedades

HOXD13 no es la única proteína que tiene una cola de molécula que influye en su comportamiento en los condensados y su función. El biólogo computacional Sebastian D. Mackowiak, autor principal del estudio junto con Shaon Basu, analizó otras 1500 proteínas reguladoras de genes humanos con colas moleculares y pudo identificar siete tipos de colas con diferentes propiedades químicas. Alrededor de 300 proteínas reguladoras de genes, como HOXD13, tienen un alto contenido de alanina en sus colas. Luego, los investigadores alteraron el número de residuos de alanina de algunas de estas proteínas y descubrieron que las modificaciones conducían a alteraciones de la composición del condensado y al impedimento de las funciones de la proteína en la célula.

El trabajo es un triunfo para Hnisz y sus colegas Los condensados en forma de pequeñas bolas celulares fueron descritos por primera vez por microscopistas hace décadas, pero hasta hace poco muchos dudaban de su significado funcional. «Ya no se puede negar el hecho de que los condensados están directamente relacionados con el desarrollo de una enfermedad», dice Hnisz. «Es absolutamente plausible que muchas otras enfermedades también sean causadas por la composición alterada de los condensados celulares».

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Las gotas son clave para las actividades dinámicas de las células Más información: Shaon Basu et al. Separación de condensados transcripcionales en la enfermedad de expansión repetida humana, Cell (2020). DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.018 Información de la revista: Cell

Proporcionado por Max Planck Society Cita: Gotas de proteína inesperadamente potentes ayudan a explicar enfermedades hereditarias (2020 , 8 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-unexpectedly-potent-protein-droplets-hereditary.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.