Hallazgo inesperado revela un nuevo objetivo para una forma agresiva de cáncer de pulmón
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Las terapias dirigidas están actualmente disponibles para aproximadamente un tercio de las personas con adenocarcinoma de pulmón, el tipo más común de cáncer de pulmón. Estos medicamentos inhiben las células cancerosas al frustrar los cambios moleculares que las impulsan a crecer y, en gran medida, no dañan los tejidos sanos. Pero para los otros dos tercios de las personas con este tipo de cáncer, hay menos opciones de tratamiento.
Un equipo de Memorial Sloan Kettering informa sobre nuevos hallazgos sobre un subconjunto particularmente agresivo de adenocarcinomas de pulmón que son impulsados por dos mutaciones que con frecuencia ocurren juntas, en genes llamados KEAP1 y STK11. Los cambios moleculares característicos de estos tumores sorprendieron a los investigadores que los descubrieron: bloquean un tipo de muerte celular llamada ferroptosis. Los cánceres con estos cambios requieren este bloqueo para mantenerse vivos y crecer. El estudio se publicó el 1 de diciembre de 2020 en Cell Reports.
La ferroptosis es un tipo de muerte celular programada que depende del hierro. La ferroptosis se descubrió hace menos de una década, pero ya se ha convertido en un objetivo importante para las terapias contra el cáncer, así como para los tratamientos farmacológicos de otras enfermedades. Cuando la ferroptosis no ocurre cuando debería, las células pueden crecer sin control.
«Realmente no sabíamos qué vulnerabilidades particulares encontraríamos en estas células cancerosas», dice el médico y científico de MSK Charles Rudin, jefe de del Servicio de Oncología Torácica, codirector del Centro Fiona and Stanley Druckenmiller para la Investigación del Cáncer de Pulmón y autor principal del artículo. «Pero todo el trabajo que informamos en este estudio apuntó a la ferroptosis como un actor clave».
Dos mutaciones trabajando juntas
El cambio genético que permite que las células cancerosas bloqueen la ferroptosis es llamada co-mutación: las alteraciones en dos genes llamados STK11 y KEAP1 trabajan juntos para crear un entorno en el que las células tumorales pueden crecer incluso cuando reciben señales que de otro modo inducirían la muerte celular. La combinación de mutaciones en estos dos genes se encuentra en más del 10 % de los adenocarcinomas de pulmón, por lo que un fármaco que pudiera abordar con éxito esta alteración tendría un impacto significativo.
El bioestadístico de MSK, Ronglai Shen, fue el primero en descubrir que la co-mutación STK11/KEAP1 a menudo se encuentra en adenocarcinomas de pulmón que son muy agresivos y difíciles de tratar. Hizo el descubrimiento al hacer un análisis de cáncer de pulmón utilizando datos de MSK-IMPACTTM, una prueba que busca cientos de mutaciones en tumores al mismo tiempo. El Dr. Shen es coautor del nuevo estudio.
La conexión con la ferroptosis fue inesperada. «Nuestros hallazgos sugieren que dirigirse a ciertas proteínas que juegan un papel en la regulación de la ferroptosis podría conducir a nuevos tratamientos para este cáncer», dice el Dr. Rudin.
CRISPR ayuda a crear modelos de laboratorio útiles
En el estudio actual, el primer autor Corrin Wohlhieter, estudiante de posgrado en el laboratorio codirigido por el Dr. Rudin y Triparna Sen, utilizó la herramienta de edición de genes CRISPR, que permite a los investigadores realizar cambios muy específicos en el código genético para crear tres tipos de células: algunas de estas células tenían el gen STK11 desactivado, algunas tenían KEAP1 desactivado y otras tenían ambos genes desactivados. Luego aisló cada uno de los tres tipos de células y los estudió en el laboratorio, incluso en modelos de ratones. Mediante el análisis del comportamiento de las células, pudo determinar qué otros genes se activaron cuando se perdieron STK11 y KEAP1.
«Los cánceres de pulmón tienden a ser muy heterogéneos, por lo que si no hace estos tipos de los experimentos controlados es difícil aislar los cambios atribuibles a un gen o conjunto de genes en particular», dice el Dr. Rudin. «Al crear estos knockouts, nos permite concentrarnos realmente en las células con estas mutaciones y vincular cualquier comportamiento que observemos con la presencia o ausencia de estos factores».
Las observaciones del equipo les ayudaron a establecer la conexión con ferroptosis. Descubrieron que las células con las mutaciones STK11 y KEAP1 también tenían altos niveles de proteínas que ya se sabe que hacen que las células sean resistentes a la ferroptosis. El Dr. Rudin y sus colegas identificaron una de estas proteínas, llamada SCD1, como un objetivo particularmente bueno para estos tumores.
«Aunque es probable que los inhibidores actuales de SCD1 que tenemos no sean buenos medicamentos», dijo. explica, «hay muchos laboratorios en MSK que están investigando activamente estrategias para atacar la ferroptosis en las células cancerosas».
Dr. Rudin dice que planea trabajar con otros investigadores para aprender más sobre estas interacciones y buscar compuestos que puedan convertirse en medicamentos. «Esperamos encontrar fármacos que inhiban las vías en estas células tumorales y, en última instancia, desarrollar una estrategia de terapia dirigida para estos cánceres particularmente difíciles», concluye.
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Más evidencia de que la ‘muerte celular por hierro’ podría ser una vía prometedora para el tratamiento del cáncer Más información: Corrin A. Wohlhieter et al, Mutaciones concurrentes en STK11 y KEAP1 promueven la ferroptosis Protección y dependencia de SCD1 en cáncer de pulmón, Cell Reports (2020). DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108444 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center Cita: Hallazgo inesperado revela un nuevo objetivo para una forma agresiva de cáncer de pulmón (2 de diciembre de 2020) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-12-unexpected-reveals-aggressive-lung-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.