Identifican biomarcadores de fosfoproteína para guiar la terapia del cáncer
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La medicina de precisión en el tratamiento del cáncer utiliza cambios genéticos en las células cancerosas para seleccionar las mejores terapias para pacientes individuales.
Ahora, los investigadores dirigidos por James Bibb, Ph.D., profesor de cirugía en la Universidad de Alabama en Birmingham, sugieren usar una lente más amplia de análisis de modificación postraduccional para identificar nuevos biomarcadores de impulsores de cáncer que pueden permitir un análisis mucho más amplio. predicción precisa de las respuestas de los pacientes a los tratamientos. En un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, demuestran esta alternativa de diagnóstico para las neoplasias neuroendocrinas impulsada por una proteína quinasa activada de forma anómala llamada Cdk5.
«Nuestros hallazgos muestran que la medicina de precisión es un objetivo realizable para el tratamiento de cánceres raros y recalcitrantes», dijo Angela Carter, Ph.D., autora principal del artículo y becaria postdoctoral en el laboratorio Bibb de la UAB.
«El mismo enfoque», dijo Bibb, «podría adaptarse para identificar marcadores de otros impulsores de tumores. A medida que aumenta el número de tipos de cáncer en los que está implicada Cdk5, y a medida que los medicamentos con el potencial de atacar selectivamente a Cdk5 se mueven hacia la clínica, el potencial de traducción de este diagnóstico-terapéutico el sistema acoplado será amplio».
Los investigadores de la UAB están ahora en colaboración con el Instituto Nacional del Cáncer para adaptar los biomarcadores que el equipo descubrió en un ensayo de diagnóstico clínicamente aplicable, y mover nuevos medicamentos dirigidos a estos pacientes. caminos a los ensayos clínicos.
Cdk5 es una quinasa dependiente de ciclina que fosforila proteínas diana como parte de las secuencias de señalización en las células. La actividad de Cdk5 se restringe principalmente a las células neuronales, donde es importante para el desarrollo del sistema nervioso central y los procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria.
En el artículo de PNAS, Carter, Bibb y sus colegas primero examinaron múltiples muestras de neuroendocrinos tipos de tumores y cánceres y encontraron que Cdk5 y sus activadores p35 y p25 caracterizaron una gran parte de todas las neoplasias neuroendocrinas. Además, un inhibidor de Cdk5 bloqueó el crecimiento de las neoplasias, lo que demuestra que la actividad de Cdk5 es un importante contribuyente al crecimiento de estas células cancerosas.
Para encontrar biomarcadores, los investigadores primero usaron un modelo de ratón único de carcinoma medular de tiroides. , o MTC, cuyo crecimiento del tumor se puede activar o desactivar. Luego buscaron diferencias globales en fragmentos de péptidos fosforilados entre MTC detenido y en crecimiento. Los 50 sitios de fosforilación más altamente regulados en MTC en crecimiento se examinaron más a fondo, utilizando péptidos de interferencia cortos que bloquearían la fosforilación. Se descubrió que quince péptidos que interfieren inhiben el crecimiento de las células cancerosas neuroendocrinas, pero no los fibroblastos normales, lo que identificó los objetivos posteriores de Cdk5 necesarios para el crecimiento de las células cancerosas. Se demostró que los 15 objetivos de la cascada de señalización de Cdk5 provienen de proteínas asociadas con mecanismos comunes del cáncer.
Se generaron anticuerpos específicos del estado de fosforilación para detectar seis de esos sitios y otros dos sitios previamente identificados como objetivos de Cdk5 . Seis de los ocho sitios mostraron una reducción dependiente de la dosis por un inhibidor de Cdk5 en una línea celular de cáncer neuroendocrino humano, lo que significa una disminución de la fosforilación de las proteínas de las que procedían los péptidos. «Nuestros datos generales demostraron que la fosforilación de estas seis proteínas es fundamental para impulsar estos cánceres y depende de la actividad de Cdk5. También sugirió que estos sitios de fosforilación podrían servir como biomarcadores para muchos tipos de tumores neuroendocrinos impulsados por Cdk5», dijo Bibb.
Tres mostraron una elevación significativa en una cohorte de tumores de pacientes con MTC humanos y una correlación positiva con la expresión de Cdk5; otro aumentó en solo una pequeña porción de las muestras de tumores, pero tuvo una correlación positiva con la expresión de Cdk5. Casi las tres cuartas partes de los tumores de pacientes analizados mostraron niveles elevados de Cdk5; pero solo una quinta parte tuvo una elevación de los cuatro biomarcadores de la actividad de la vía Cdk5, lo que enfatiza que la presencia de una proteína no se correlaciona completamente con la función de esa proteína.
Los investigadores luego demostraron que la inhibición de Cdk5 bloqueó el crecimiento de tumores en distintos modelos animales de MTC. Luego probaron modelos de xenoinjertos derivados de pacientes para determinar la presencia de los supuestos biomarcadores Cdk5 y demostraron que el crecimiento de dos cánceres con biomarcadores positivos se redujo mediante el tratamiento con el inhibidor de Cdk5, mientras que el crecimiento tumoral de los dos cánceres con biomarcadores negativos no lo hizo. Estos resultados respaldaron firmemente la capacidad de los biomarcadores para predecir la respuesta a la terapia anti-Cdk5.
Sin embargo, no se observó regresión del tumor y los niveles más altos del inhibidor de Cdk5 fueron bastante tóxicos. Entonces, los investigadores probaron un sistema de administración de fármacos basado en nanopartículas biomiméticas llamado leucosomas, o LK, que se generaron a partir de una combinación de fosfolípidos sintéticos y extractos de membrana de leucocitos. Las LK tienen la capacidad de dirigirse al ambiente inflamado de un tumor, y sus proteínas de membrana leucocitaria las camuflan para evitar que el sistema inmunitario las elimine.
Las LK mostraron una mayor localización en los tumores MTC en ratones, donde podrían administrar una dosis más baja del inhibidor de Cdk5 que tuvo la misma eficacia que una dosis tóxica más alta del inhibidor de Cdk5 libre.
«El estudio actual revela que es probable que Cdk5 contribuya a al menos una parte de todos los tipos de tumores neuroendocrinos «, dijo Bibb. «Este estudio también identifica un conjunto de biomarcadores basados en la fosforilación, que indican que no solo están presentes los componentes de la vía Cdk5, sino que Cdk5 está modulando activamente la red de señalización y regulando la fisiología del cáncer.
«Para ser útil clínicamente, Será necesario desarrollar anticuerpos para detectar estos biomarcadores en un ensayo fácil de usar que permita la cuantificación confiable de los niveles de biomarcadores en los tumores de los pacientes, preferiblemente en muestras relativamente pequeñas, como las biopsias centrales».
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Proporcionado por la Universidad de Alabama en Birmingham Cita: Se identifican biomarcadores de fosfoproteína para guiar la terapia del cáncer fied (2020, 28 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-phosphoprotein-biomarkers-cancer-therapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.