Inflamación: en parte héroe, en parte villano
Crédito: CC0 Public Domain
Durante muchos años, la inflamación fue considerada uno de los principales enemigos de la medicina. Los expertos lo vieron como un efecto secundario de enfermedades y lesiones, un subproducto negativo de los esfuerzos del cuerpo para sanar. Se las arreglaba y desterró siempre que fue posible.
Ese punto de vista ha sufrido una reevaluación importante durante la última década. Resulta que la inflamación no siempre es mala. De hecho, los investigadores creen cada vez más que juega un papel vital en el mantenimiento de una buena salud. Algunos incluso creen que la inflamación es tan central para el funcionamiento adecuado del cuerpo que nuestra comprensión de la fisiología debe reescribirse.
«Es (la inflamación) un estado muy natural», dijo David A. Hafler, MD, William S. y Lois Stiles Edgerly Profesor de Neurología, profesor de inmunobiología y presidente del Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina. «Cuando observa el sistema inmunitario, tiene múltiples funciones. La más obvia es combatir las infecciones. Pero el sistema inmunitario también ha sido cooptado por la naturaleza para ser utilizado en varios sistemas diferentes para la homeostasis. La inflamación es más que sobre simplemente combatir la enfermedad».
Algunos ejemplos: el sistema inmunitario actúa a veces como una especie de equipo de limpieza que arregla los líos moleculares. En otros lugares, realiza funciones totalmente ajenas a la lucha contra los microbios, como podar el exceso de neuronas en el cerebro de los niños pequeños, una parte esencial del desarrollo del cerebro. El sistema inmunológico también ayuda a regular la función de muchos órganos, incluidos el hígado y los intestinos. Al hacer todas estas cosas buenas, inevitablemente deja una inflamación residual.
Una espada de dos filos
Si bien estas ideas reformulan la inflamación como un componente más positivo de la salud de una persona, también plantear preguntas intrigantes sobre cómo puede causar enfermedades más adelante en la vida. ¿Enfermedades como el cáncer, por ejemplo, se desencadenan cuando las funciones de mantenimiento y regulación del sistema inmunitario fallan, a menudo en relación con un gen, y causan demasiada inflamación?
«El sistema inmunitario es un sistema de dos filos espada», dijo John MacMicking, Ph.D., profesor asociado de patogenia microbiana y de inmunobiología, e investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI). «Algunas cosas ayudan a protegerlo. Algunas cosas lo ponen en peligro. Los investigadores están buscando el equilibrio correcto».
La inflamación ya se ha identificado como culpable en lugar de solo como un efecto secundario en muchas enfermedades, incluidas esclerosis múltiple (EM) y otras enfermedades autoinmunes. También hemos aprendido que desempeña un papel en las denominadas enfermedades relacionadas con el estilo de vida y en condiciones tales como enfermedades cardíacas, obesidad y diabetes, dijo Akiko Iwasaki, Ph.D., profesora de inmunobiología Waldemar Von Zedtwitz, profesora de biología molecular, celular y biología del desarrollo e investigador del HHMI. Es difícil pensar en una enfermedad que no implique inflamación, dijo Iwasaki. Ese hecho ha hecho que algunos investigadores pidan una reevaluación general del papel de la inflamación en el funcionamiento del cuerpo.
«Todavía pensamos en términos de fisiología normal e inflamación anormal», dijo el profesor de inmunobiología de Sterling e investigador del HHMI, Ruslan Medzhitov. , Ph.D., uno de los principales investigadores de inflamación del mundo. «Creo que esa vista está desactualizada. No hay un marco moderno para reemplazar esa vista».
Medzhitov y su laboratorio están trabajando arduamente para construir ese andamiaje. Argumenta que la inflamación es tan central para comprender la fisiología como lo son las hormonas. Una vez que se completa el trabajo inicial, la siguiente etapa será tratar de encontrar formas de activar y desactivar la inflamación para tratar o prevenir enfermedades, dijo. Él estima que estamos a mitad de camino para mapear los conceptos básicos, pero solo el 10 % del camino hacia la comprensión completa de cómo funciona la inflamación.
«Está claro que la inflamación no se trata solo de una infección», dijo. «No es solo una respuesta a una lesión. Tiene muchas otras descripciones de trabajo, muchas otras funciones que también están involucradas en lo que llamamos fisiología normal».
En un paso pionero, la facultad de medicina ha incorporado los hallazgos de Medzhitov en su plan de estudios, enseñando a los futuros médicos que la inflamación es una parte integral tanto de la salud como de la enfermedad, no simplemente un efecto secundario. Dado que la investigación otorga una importancia cada vez mayor a la inflamación, Yale está considerando establecer un instituto dedicado exclusivamente a su estudio, según Medzhitov y otros investigadores de la escuela. Comprender el papel de la inflamación en el cuerpo a nivel molecular podría allanar el camino para una nueva generación de productos farmacéuticos y tratamientos. Debido a que la inflamación acompaña a casi todas las enfermedades y dolencias, el potencial para nuevos desarrollos es enorme.
«Si está infectado, la inflamación puede incluso ser algo bueno, ya que ayuda a proporcionar señales adicionales que alertan al huésped de la presencia de patógenos microbianos y el reclutamiento de células inmunitarias en el sitio de la infección. Sin embargo, debe apagarlo una vez que la infección se resuelva para evitar un daño excesivo en los tejidos», dijo MacMicking. «¿Hay alguna manera de hacerlo? ¿Puedo tomar una pastilla que ayude a reducir la carga inflamatoria?»
El papel de las citoquinas
En un nivel básico, nuestra comprensión de la inflamación ha No ha cambiado, dijo Iwasaki. La inflamación de un tobillo roto o una enfermedad bronquial, por ejemplo, es la forma en que el cuerpo llama al sistema inmunológico para restaurar la homeostasis. Demasiada inflamación en sí misma puede matar, por ejemplo, inundando los pulmones con líquido o causando deshidratación.
Ahora entendemos que la inflamación puede ser tanto una causa como un efecto, dijo Iwasaki. La obesidad y la diabetes son ejemplos, continuó. Cuando las personas tienen sobrepeso, sus células grasas se vuelven más grandes. Las células del sistema inmunitario llamadas macrófagos, cuyo trabajo es mantener la homeostasis, detectan que algo anda mal y despliegan pequeñas proteínas que combaten enfermedades llamadas citoquinas contra las células, creando inflamación. Si bien el punto de inflexión sigue sin estar claro, parece variar de persona a persona, la inflamación resultante puede provocar diabetes y enfermedades cardíacas. Exactamente cómo sucede eso requiere más estudio, dijo Iwasaki. «Simplemente sabemos que si podemos bloquear la activación de estos macrófagos, podemos evitar que ocurra la enfermedad», dijo.
Otro ejemplo es la enfermedad de Alzheimer, dijo Iwasaki. Las investigaciones indican que una reacción inmunitaria a las placas amiloides en el cerebro puede contribuir a la temida enfermedad. Según el modelo, los macrófagos interpretan las placas cristalinas en el cerebro como objetos extraños y comienzan a secretar citoquinas que los atacan, lo que conduce a la inflamación y destrucción de las neuronas que culmina en la demencia. En última instancia, la inflamación también puede desempeñar un papel en comportamientos como la depresión y el suicidio, dijo.
Hafler, un experto en EM, cita otro ejemplo más de la doble función que realizan las citoquinas inflamatorias. Su laboratorio comparó el líquido cefalorraquídeo de estudiantes de medicina sanos y pacientes con EM. Como era de esperar, el líquido de los pacientes con EM estaba inflamado, pero también lo estaba el de los estudiantes de medicina sanos. «Nos costó mucho diferenciar entre el líquido cefalorraquídeo de la EM y el líquido cefalorraquídeo normal», dijo. Esto se debe a que las citocinas, además de combatir las enfermedades, también ayudan a regular el sistema nervioso en relación con las conexiones sinápticas, la absorción de líquidos y otras funciones, dijo.
Mantener el microbioma saludable
Hay otra fuente potencial de inflamación que provoca enfermedades: el intestino humano. Los investigadores piensan cada vez más que la inflamación en el tracto digestivo puede ser el punto de origen de una variedad de enfermedades, incluidas enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson. También están llegando a la conclusión de que un microbioma saludable, los miles de millones de bacterias en el intestino que nos ayudan a procesar los alimentos, puede ser clave para evitar esa inflamación potencialmente inductora de enfermedades.
Noah Palm, Ph.D. ’11, FW ’15, profesor asistente de inmunobiología y su equipo de laboratorio están investigando las conexiones entre el microbioma, la inflamación y la enfermedad. El microbioma es exquisitamente sensible, dijo Palm. Los cambios en la dieta, o incluso algo tan aparentemente benigno como vivir con un perro, alteran significativamente las abundantes comunidades microbianas que pueblan nuestros intestinos, dijo. A medida que el ambiente occidental se ha vuelto más antiséptico y las dietas de la mayoría de las personas contienen menos plantas y más alimentos procesados, la composición de nuestro microbioma intestinal ha cambiado y su diversidad ha disminuido significativamente. Al mismo tiempo, la incidencia de ciertas enfermedades y condiciones inflamatorias, alergias, obesidad, enfermedades cardíacas, diabetes, se ha disparado. ¿Hay alguna conexión?
«En mi laboratorio, estamos tratando de hacer la transición de la correlación a la causalidad», dijo Palm. Ya ha comenzado a establecer la causalidad potencial en ciertas enfermedades, específicamente la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Él y sus asistentes de laboratorio han descubierto que cuando el material del microbioma de un paciente con EII se inserta en un ratón sano, el ratón desarrollará una enfermedad similar a la EII humana. Si bien los factores genéticos también pueden estar involucrados, estos hallazgos indican que determinadas bacterias pueden desencadenar la EII en al menos un subconjunto de pacientes. La investigación de Palm tiene un largo camino por recorrer, pero en última instancia podría conducir a tratamientos individualizados diseñados para maximizar la salud del microbioma y evitar la inflamación que provoca enfermedades.
Un nuevo enfoque para la resistencia a los antibióticos
La comprensión ampliada de la inflamación en el intestino y cómo se induce también podría algún día abordar uno de los mayores desafíos a largo plazo de la medicina: la resistencia a los antibióticos. Jorge Galn, Ph.D., DVM, Profesor Lucille P. Markey de Patogénesis Microbiana, profesor de biología celular y presidente del Departamento de Patogénesis Microbiana, dijo que su laboratorio estudia «en detalle» las enfermedades del tracto intestinal, especialmente la salmonelosis. La opinión de larga data era que la inflamación resultante de la infección por Salmonella, que lo enferma, era causada por el ataque del sistema inmunitario al patógeno. Pero «ahora sabemos que este no es el caso», dijo Galn.
Los nutrientes son escasos en el intestino, agregó Galn. Para que esos nutrientes estén disponibles, la Salmonella y patógenos similares deben inducir inflamación. Eso no es fácil porque el sistema inmunitario está reprimido en el intestino; de lo contrario, el reconocimiento de las bacterias en el microbioma desencadenaría un estado crónico de inflamación. «La salmonella necesita inflamación», dijo Galn. «Su principal terreno es el intestino. Ahora tiene un problema. Necesita inflamación en un lugar donde no es fácil desencadenarla».
La Salmonella cumple este objetivo al inyectar proteínas que desencadenan la inflamación, produciendo así la nutrientes que necesita para sobrevivir, dijo Galn. Tiene sobre una mesa en su oficina un bloque transparente que contiene una imagen del dispositivo de microinyección del patógeno, un regalo de sus alumnos. La mayoría de las veces, la inflamación resultante no es suficiente para enfermar a una persona porque el patógeno usa sus propios mecanismos para apagarlo; es cuando la inflamación se sale de control, lo cual es raro, que uno desarrolla los síntomas clásicos de la salmonelosis. «Eso es lo bueno de la inflamación», dijo Galn. «Hay tantas formas de desencadenarlo».
La perspectiva de Galn crea potencialmente una nueva vía de tratamiento. En lugar de matar al patógeno con un antibiótico clásico, puede intentar formular un fármaco dirigido que simplemente apague el dispositivo de microinyección que induce la inflamación, dijo. «Tú engulles las bacterias», dijo Galn. «Está evitando que las bacterias causen enfermedades, que es un concepto totalmente diferente. Sin duda, el proceso evolutivo que conduce a la resistencia a los antibióticos se ralentizaría significativamente».
La promesa de una comprensión más profunda de la inflamación y sus funciones en la salud y la enfermedad es significativo, lo que podría allanar el camino para tratamientos individualizados y menos invasivos que funcionen en armonía con el cuerpo, dicen los investigadores. Bien puede reducirse a aprender cómo activar o desactivar la inflamación.
«¿Podemos desvincular los efectos beneficiosos de los dañinos?» dijo MacMicking. «Encuentre nuevos objetivos moleculares que generen respuestas antimicrobianas efectivas pero eviten el daño no colateral. La señalización de citocinas activa cientos de génesis, ¿hay una forma de seleccionar y elegir las respuestas del huésped aguas abajo que nos gustaría provocar y silenciar las que deseamos evitar?» MacMicking y sus colegas investigadores de Yale están trabajando para averiguarlo.
Explore más
Inflamación en el cerebro vinculada a varias formas de demencia Proporcionado por la Universidad de Yale Cita: Inflamación: parte héroe, parte villano (25 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-inflammation-hero-villain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.