Investigadores descubren el mecanismo detrás de la mayoría de los casos graves de un trastorno común de la sangre

Crédito: CC0 Public Domain

Con un nombre como deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, uno pensaría que es una condición médica rara y oscura, pero eso está lejos de la verdad Aproximadamente 400 millones de personas en todo el mundo viven con el potencial de trastornos sanguíneos debido a la deficiencia de enzimas. Mientras que algunas personas son asintomáticas, otras sufren de ictericia, ruptura de glóbulos rojos y, en el peor de los casos, insuficiencia renal.

Ahora, un equipo dirigido por investigadores del Laboratorio Nacional de Aceleradores SLAC del Departamento de Energía ha descubierto el elusivo mecanismo detrás de los casos más graves de la enfermedad: una cadena rota de aminoácidos que deforma la forma de la proteína homónima de la enfermedad, G6PD. . El equipo, dirigido por el profesor Soichi Wakatsuki de SLAC, informa sus hallazgos el 18 de enero en Proceedings of the National Academy of Sciences.

Una enzima esencial

Es difícil exagerar el papel de la G6PD en nuestra salud . En los glóbulos rojos, que transportan oxígeno a otras células, la enzima ayuda a eliminar moléculas de oxígeno más químicamente reactivas y potencialmente dañinas, como el peróxido de hidrógeno, y las convierte en agua y otros subproductos más inertes. Si la proteína G6PD no funciona correctamente, los glóbulos rojos también dejan de funcionar correctamente y, en el peor de los casos, pueden romperse.

«Es una enzima bastante importante en nuestros cuerpos», dijo Wakatsuki.

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Aún así, los médicos en su mayoría no han podido tratar la enfermedad, especialmente en los casos más graves, conocidos como Clase I. «Por el momento, el tratamiento para estos pacientes son las transfusiones de sangre», dijo la profesora de Stanford Daria Mochly. -Rosen, autor principal del nuevo estudio.

Los investigadores médicos han sabido durante décadas que más de 190 mutaciones diferentes pueden conducir a algunas formas de deficiencia de G6PD, y también determinaron la estructura de la G6PD ordinaria en varias formas hace décadas. Mochly-Rosen y sus colegas también lograron avances en la identificación de medicamentos que pueden tratar algunas formas menos graves de la enfermedad, conocidas como Clase II y III.

Desafortunadamente, esos medicamentos no funcionan para los casos de Clase I, que han resultado especialmente confusos. Se sabía que la mayoría de las mutaciones que conducen a los síntomas más graves ocurrían en áreas alejadas del sitio activo donde se une a las moléculas de sustrato para sus reacciones enzimáticas, el lugar habitual donde se cree que tales mutaciones causan problemas.

Una curva en el camino

Para comprender mejor lo que estaba pasando, Wakatsuki y sus colegas de SLAC, la Universidad de Stanford, la Universidad de Tsukuba y la Universidad de Concepción, junto con un grupo de estudiantes universitarios de Stanford y una escuela secundaria local Los estudiantes comenzaron con estudios de cristalografía de rayos X de cuatro formas de G6PD asociadas con los peores síntomas de deficiencia de G6PD, realizados en líneas de luz de biología molecular estructural en la fuente de luz de radiación de sincrotrón Stanford de SLAC, la fuente de luz avanzada del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley y la fuente de fotones avanzada del Laboratorio Nacional Argonne.

El equipo encontró que aunque las mutaciones están lejos del sitio activo de G6PD, rompen las conexiones en una cadena de aminoácidos que ayudar a estabilizar la proteína. Eso tiene una especie de efecto dominó en toda la molécula de proteína: se dobla de forma extraña y un brazo molecular que debería ayudar a las moléculas a unirse al sitio activo de G6PD se tambalea de forma impredecible. El equipo confirmó aspectos de esos resultados con una combinación de otras técnicas, incluida la dispersión de rayos X de ángulo pequeño en Beam Line 4-2 en SSRL, simulaciones por computadora y microscopía electrónica criogénica realizada en el Centro Stanford-SLAC Cryo-EM.

Los resultados muestran por primera vez cómo funcionan a nivel molecular los casos más graves de deficiencia de G6PD y podrían ayudar a los investigadores a diseñar nuevos fármacos para tratar la enfermedad.

«Hace tiempo que no He estado trabajando en esto», dijo Wakatsuki. «Hasta ahora no hay cura, pero esto podría allanar el camino para nuevas terapias».

Mochly-Rosen estuvo de acuerdo. «Puedes empezar a imaginar qué tipo de medicamento necesitas», dijo. «Con la Clase I, estábamos atrapados hasta que encontramos esta pista».

Explore más

La gravedad de la deficiencia enzimática es fundamental para el favismo Más información: Naoki Horikoshi el al., «Defectos estructurales de largo alcance por mutaciones patógenas en la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa más grave deficiencia», PNAS (2020). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2022790118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias

Proporcionado por SLAC National Accelerator Laboratory Cita : Los investigadores descubren el mecanismo detrás de la mayoría de los casos graves de un trastorno sanguíneo común (2021, 19 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-mechanism-severe-cases-common-blood.html documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.