Investigadores descubren nueva información sobre los efectos de los antidepresivos
Cell, 18 de febrero de 2021 DOI /10.1016/j.cell.2021.01.034
Se cree que los efectos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos convencionales son basado en el aumento de los niveles de serotonina y noradrenalina en las sinapsis, mientras que se cree que la ketamina, un nuevo antidepresivo de acción rápida, funciona al inhibir los receptores del neurotransmisor glutamato.
Los factores neurotróficos regulan el desarrollo y la plasticidad del sistema nervioso. Si bien todos los antidepresivos aumentan la cantidad y la señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro, hasta ahora se pensaba que los medicamentos actuaban sobre el BDNF indirectamente, a través de los receptores de serotonina o glutamato.
Un nuevo estudio publicado esta semana en Cell demuestra, sin embargo, que los antidepresivos se unen directamente a un receptor BDNF conocido como TrkB. Este hallazgo desafía el papel principal de los receptores de serotonina o glutamato en los efectos de los antidepresivos.
El estudio internacional, que fue dirigido en colaboración por el Centro de Neurociencia y el Departamento de Física de la Universidad de Helsinki, investigó la unión de antidepresivos de diferentes clases de fármacos al receptor TrkB. Todos los antidepresivos examinados, incluida la fluoxetina (un ISRS), la imipramina (un antidepresivo tricíclico) y la ketamina de acción rápida interactuaron con TrkB.
«Descubrimos que todos los antidepresivos aumentan la señalización de BDNF al unirse a su receptor TrkB «Esta señalización es necesaria para los efectos celulares y de comportamiento de los antidepresivos en nuestros modelos experimentales. Los efectos de los antidepresivos sobre la plasticidad no requieren, por lo tanto, aumentos en los niveles de serotonina o la inhibición de los receptores de glutamato, como se pensaba anteriormente», dice el profesor Eero Castrín, el investigador principal del estudio.
El modelo molecular ayudó a localizar el sitio de unión de los antidepresivos
El sitio de unión de los antidepresivos en la región transmembrana de TrkB se identificó a través del modelo molecular, realizado en Grupo de investigación del profesor Ilpo Vattulainen en el Departamento de Física de la Universidad de Helsinki. Los estudios de unión bioquímica y las mutaciones introducidas en el receptor TrkB verificaron el sitio.
El modelado molecular también demostró que la estructura de TrkB es sensible a la concentración de colesterol de la membrana celular. TrkB se desplaza en compartimentos de membrana ricos en colesterol, como las membranas sinápticas.
«La unión del fármaco estabiliza los dímeros, estructuras compuestas por dos receptores TrkB, inhibiendo el desplazamiento de los receptores TrkB y aumentando su cantidad en las células sinápticas». membranas, lo que potencia los efectos del BDNF. Es decir, los fármacos no activan directamente la TrkB, sino que sensibilizan al receptor a los efectos del BDNF», explica Castrn.
Además de los hallazgos relacionados Además de los efectos de los antidepresivos, el estudio produjo una cantidad sustancial de información nueva sobre la estructura y función del receptor del factor de crecimiento.
¿Por qué la ketamina tiene un efecto tan rápido?
Ketamina , que se ha utilizado como anestésico, se utiliza cada vez más como antidepresivo. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que tanto los ISRS de acción lenta como la ketamina de acción rápida actúan al unirse al mismo sitio en TrkB.
Los medicamentos ISRS se unen a la proteína transportadora de serotonina con mucha más avidez que a TrkB, pero la unión de la ketamina al receptor de glutamato y TrkB se produce a concentraciones de fármaco similares.
«Estudios anteriores han demostrado que en la terapia con ISRS, los fármacos alcanzan gradualmente la alta concentración cerebral necesaria para unirse al receptor TrkB, mientras que por vía intravenosa la ketamina y la esketamina administradas como aerosol nasal alcanzan el nivel necesario para unirse rápidamente, en cuestión de minutos. La diferencia en el inicio de la acción de los ISRS y la ketamina puede deberse a su diferente capacidad para alcanzar en el cerebro la concentración necesaria para unirse. con los receptores TrkB», dice Castrn.
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Un nuevo estudio muestra cómo la ketamina combate la depresión Más información: Plinio C. Casarotto et al, Los fármacos antidepresivos actúan uniéndose directamente a los receptores de neurotrofina TRKB, Cell, 18 de febrero de 2021 doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.034 Información de la revista: Cell
Proporcionado por la Universidad de Helsinki Cita: Los investigadores descubren nueva información sobre los efectos de antidepresivos (2021, 18 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-uncover-effects-antidepressants.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.