Investigadores identifican nuevo trastorno genético que afecta el cerebro y el esqueleto craneofacial

En comparación con una madre sin enfermedad (izquierda), las células diferenciadas de pacientes LINKED (derecha) carecen de marcadores del desarrollo normal del cerebro, la médula espinal y el esqueleto craneofacial (rosa, verde , amarillo). Crédito: Werner lab, NIDCR

Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud han descubierto un nuevo trastorno genético caracterizado por retrasos en el desarrollo y malformaciones del cerebro, el corazón y las características faciales. Denominado síndrome de defectos embrionarios inducidos por deficiencia de desubiquitilación específica de ligamiento (LINKED), es causado por una versión mutada del gen OTUD5, que interfiere con pasos moleculares clave en el desarrollo del embrión. Los hallazgos indican que la vía recientemente identificada puede ser esencial para el desarrollo humano y también puede ser la base de otros trastornos que están presentes al nacer. La información ayudará a los científicos a comprender mejor dichas enfermedades, tanto comunes como raras, y mejorar la atención de los pacientes. Los resultados se informaron el 20 de enero de 2021 en Science Advances.

«Nuestro descubrimiento de la vía desregulada del desarrollo neurológico que subyace al síndrome LINKED solo fue posible gracias al trabajo en equipo de genetistas, biólogos del desarrollo y bioquímicos de los NIH», dijo Achim Werner, Ph.D., investigador del Instituto Nacional de Odontología y Investigación craneofacial (NIDCR) y autor principal. «Esta colaboración brindó la oportunidad de identificar la posible causa genética de la enfermedad y luego ir un paso más allá para definir con precisión la secuencia de eventos celulares que se interrumpen para causar la enfermedad».

El proyecto comenzó cuando Se le pidió a David B. Beck, MD, Ph.D., miembro clínico en el laboratorio de Dan Kastner MD, Ph.D., en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) y coautor principal, que consultara sobre un niño varón que había nacido con defectos de nacimiento graves que incluían anomalías del cerebro, el esqueleto craneofacial, el corazón y las vías urinarias. Un examen en profundidad de los genomas de los hermanos y miembros de la familia, combinado con análisis bioinformáticos genéticos, reveló una mutación en el gen OTUD5 como la causa probable de la afección. A través de la comunicación con otros investigadores que trabajan en problemas similares, Beck encontró siete varones adicionales de entre 1 y 14 años de edad que compartían síntomas con el primer paciente y tenían diversas mutaciones en el gen OTUD5.

El gen contiene instrucciones para producir la enzima OTUD5, que está involucrada en la ubiquitilación, un proceso que altera molecularmente una proteína para cambiar su función. La ubiquitilación juega un papel en el destino de las células, donde se instruye a las células madre para que se conviertan en tipos de células específicas en las primeras etapas del desarrollo del embrión.

«Basándome en la evidencia genética, estaba bastante seguro de que las mutaciones de OTUD5 causaron la enfermedad , pero no entendía cómo esta enzima, cuando mutaba, provocaba los síntomas observados en nuestros pacientes», dijo Beck. «Por esta razón, buscamos trabajar con el grupo del Dr. Werner, que se especializa en usar la bioquímica para comprender las funciones de enzimas como OTUD5».

Para comenzar, el equipo de los NIH examinó células extraídas de muestras de pacientes, que fueron procesados en el NIH Clinical Center. Normalmente, OTUD5 edita o elimina etiquetas moleculares en ciertas proteínas (sustratos) para regular su función. Pero en las células de pacientes con mutaciones en OTUD5, esta actividad se vio afectada.

Usando un método para devolver células humanas maduras al estado similar al de las células madre de las células embrionarias, los científicos descubrieron que las mutaciones en OTUD5 estaban relacionadas con anomalías. en el desarrollo de células de la cresta neural, que dan origen a los tejidos del esqueleto craneofacial, y de precursores neurales, células que finalmente dan origen al cerebro y la médula espinal.

En experimentos posteriores, el equipo descubrió que la enzima OTUD5 actúa sobre un puñado de sustratos proteicos llamados remodeladores de la cromatina. Esta clase de proteínas altera físicamente las hebras apretadas de ADN en el núcleo de una célula para hacer que ciertos genes sean más accesibles para activarse o expresarse.

Con la ayuda de colaboradores dirigidos por Pedro Rocha Ph.D., investigador del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD), el equipo descubrió que los remodeladores de cromatina dirigidos por OTUD5 ayudan a mejorar la expresión de genes que controlan el destino celular de los precursores neurales durante el desarrollo del embrión.

Tomado Juntos, concluyeron los investigadores, OTUD5 normalmente evita que estos remodeladores de cromatina sean etiquetados para su destrucción. Pero cuando OTUD5 está mutado, su función protectora se pierde y los remodeladores de cromatina se destruyen, lo que lleva a un desarrollo anormal de precursores neurales y células de la cresta neural. En última instancia, estos cambios pueden conducir a algunos de los defectos de nacimiento que se observan en los pacientes de LINKED.

«Varios de los remodeladores de la cromatina con los que interactúa OTUD5 están mutados en los síndromes de Coffin Siris y Cornelia de Lange, que tienen características clínicamente superpuestas con síndrome LINKED», dijo Werner. «Esto sugiere que el mecanismo que descubrimos es parte de una vía de desarrollo común que, cuando muta en varios puntos, conducirá a un espectro de enfermedades».

«Nos sorprendió descubrir que OTUD5 provoca sus efectos a través de múltiples sustratos funcionalmente relacionados, lo que revela un nuevo principio de señalización celular durante el desarrollo embrionario temprano», dijo Mohammed A. Basar, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Werner y coprimer autor del estudio. «Estos hallazgos nos llevan a creer que OTUD5 puede tener efectos de gran alcance más allá de los identificados en pacientes LINKED».

En trabajos futuros, el equipo de Werner planea investigar más a fondo el papel que juegan OTUD5 y enzimas similares en desarrollo. Los investigadores esperan que el estudio pueda servir como un marco de referencia para desentrañar las causas de otras enfermedades no diagnosticadas y, en última instancia, ayudar a los médicos a evaluar y atender mejor a los pacientes.

«Finalmente podemos brindarles a las familias un diagnóstico, poniendo fin a lo que a menudo es una búsqueda larga y agotadora de respuestas», dijo Beck.

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Nueva actividad encontrada para CHD7, un factor proteico vital en el desarrollo embrionario Más información: Beck DB, Basar MA, et al. La desubiquitilación específica de ligamiento por OTUD5 define una vía embrionaria intolerante a la variación genómica. Avances de la ciencia. 20 de enero de 2021. DOI: 10.1126/sciadv.abe2116 Información de la revista: Science Advances

Proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud Cita: Los investigadores identifican un nuevo trastorno genético que afecta cerebro, esqueleto craneofacial (20 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-genetic-disorder-affects-brain-craniofacial.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.