Investigadores identifican proteína cardíaca que causa diferentes tipos de insuficiencia cardíaca
Un ejemplo de un análisis de lipidoma cardíaco de alto rendimiento que se realizó para ambos estudios. Crédito: Universidad de Temple
Al igual que una bomba de combustible defectuosa que provoca la pérdida de potencia del motor en un automóvil, un corazón enfermo puede afectar gravemente el rendimiento del cuerpo. Para algunos pacientes, tareas como subir un tramo de escaleras o cruzar una habitación eventualmente se convierten en esfuerzos agotadores. Esto se debe a que, con el tiempo, independientemente de la causa subyacente, el daño cardíaco generalmente progresa, debido a un aluvión constante de estrés oxidativo y lípidos tóxicos que alteran la energía de las células cardíacas y, en última instancia, la capacidad del corazón para funcionar normalmente.
El estrés oxidativo se produce cuando las moléculas dañinas que contienen oxígeno superan en número a los antioxidantes útiles, lo que provoca reacciones dañinas con las proteínas, el ADN y otros componentes celulares. Ahora, en dos nuevos estudios, los investigadores de la Escuela de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple (LKSOM) muestran que en el corazón, una molécula en particular, el factor similar a Kruppel (KLF)-5, alimenta por sí sola tanto la generación de moléculas oxidantes y la acumulación de lípidos tóxicos conocidos como ceramidas en el corazón, lo que exacerba la disfunción cardíaca. Los estudios son los primeros en identificar KLF5 como un mediador común del daño cardíaco en modelos animales de diferentes enfermedades que conducen a una función cardíaca anormal, incluida la diabetes y el ataque cardíaco.
«Nuestros hallazgos exponen a KLF5 como un nuevo objetivo para diferentes tipos de enfermedades cardíacas», dijo Konstantinos Drosatos, Ph.D., Profesor Asociado de Farmacología en el Centro de Medicina Traslacional, el Centro de Investigación de Enfermedades Metabólicas y el Centro de Alzheimer en Temple en LKSOM. «Como factor unificador que impulsa el estrés oxidativo y la acumulación de lípidos tóxicos en el corazón, las implicaciones de apuntar a KLF5 podrían ser de gran alcance, abriendo el tratamiento para una amplia gama de enfermedades que involucran disfunción cardíaca».
En En el primer estudio, publicado en línea el 2 de diciembre en la revista Circulation Research, el Dr. Drosatos y sus colegas investigaron la participación de KLF5 en un modelo de miocardiopatía diabética en ratones. La miocardiopatía diabética es una complicación importante de la diabetes y se caracteriza en particular por alteración del metabolismo de las células cardíacas y daño oxidativo. El nuevo estudio mostró que los pacientes con diabetes tienen altos niveles de expresión de KLF5 en el corazón.
Los investigadores encontraron que los ratones con miocardiopatía diabética también tienen una expresión alta de KLF5, y descubrieron que el KLF5 elevado está relacionado con la construcción de ceramidas en el corazón. Se sabe que las ceramidas, que se encuentran de forma natural en la membrana celular, alcanzan niveles tóxicos en presencia de resistencia a la insulina y daño cardíaco grave, como el causado por un ataque cardíaco.
El equipo de Temple demostró que en ratones, sin embargo, estos efectos nocivos podrían detenerse. «La inhibición de KLF5 con un fármaco, así como con intervenciones genéticas, no solo redujo el estrés oxidativo y evitó la acumulación de ceramida, sino que también restableció la función cardíaca», explicó el Dr. Drosatos.
En el segundo estudio, publicado en línea en enero 12 en la revista Circulation, que fue impulsada por LKSOM MD-Ph.D. estudiante, Matthew Hoffman, el equipo del Dr. Drosatos investigó el papel de KLF5 en ratones con insuficiencia cardíaca inducida por isquemia cardíaca, un bloqueo repentino y severo del flujo sanguíneo al corazón. La isquemia cardiaca característicamente va seguida de aumentos considerables de los lípidos tóxicos, en particular las ceramidas. Los investigadores pudieron demostrar que KLF5 está involucrado en causar la producción de ceramidas que subyacen al daño a la pared cardíaca. La acumulación de ceramida fue impulsada por la sobreexpresión inducida por KLF5 de una molécula conocida como SPT1.
«El siguiente paso es determinar si la gravedad de la enfermedad cardíaca o la forma en que los pacientes responden al tratamiento se asocia con un aumento de KLF5». dijo el Dr. Drosatos. «Sabemos por observaciones clínicas, por ejemplo, que algunos pacientes con insuficiencia cardíaca responden menos que otros a las intervenciones terapéuticas. Queremos saber si KLF5 es un factor que define qué tan bien responderán los pacientes a los tratamientos».
Además, el Dr. Drosatos y sus colegas planean buscar proteínas que regulen KLF5, lo que podría ampliar la comprensión del papel y la vía de activación de KLF5 en el corazón y otros tejidos.
Los estudios también marcan un nuevo camino en los esfuerzos de investigación individuales y colaborativos en la Universidad de Temple.
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Una nueva opción de tratamiento para la miocardiopatía diabética Más información: Ioannis Kyriazis et al. KLF5 es inducido por FOXO1 y causa estrés oxidativo y miocardiopatía diabética, Circulation Research (2020). DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316738
Matthew Hoffman et al. El factor 5 tipo Krppel de cardiomiocitos promueve la biosíntesis de ceramida de novo y contribuye a la remodelación excéntrica en la miocardiopatía isquémica, Circulation (2021). DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047420 Información de la revista: Circulation Research , Circulation