Investigadores identifican un nuevo objetivo prometedor para el tratamiento de la tuberculosis
Micrografía electrónica de barrido de la bacteria Mycobacterium tuberculosis, que causa la TB. Crédito: NIAID
Mycobacterium tuberculosis (Mtb), la especie bacteriana resistente que causa la tuberculosis (TB), tiene una vulnerabilidad inesperada que los futuros medicamentos podrían aprovechar, según un estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine.
Los investigadores, cuyos hallazgos aparecieron el 15 de noviembre en Nature Communications, investigaron el papel de una enzima de Mtb que nunca antes se había estudiado en profundidad y descubrieron que es crucial para que la Mtb descomponga los ácidos grasos disponibles para suministrar energía y energía molecular. bloques de construcción para el crecimiento y la supervivencia. Eliminar solo esa enzima, a la que llamaron EtfDMtb, hizo que Mtb no pudiera mantener una infección en ratones.
«Esta enzima es un objetivo farmacológico atractivo para silenciar la TB, no solo mata de hambre a la bacteria sino que también tiene un efecto tóxico adicional efecto sobre él», dijo la autora principal, la Dra. Sabine Ehrt, profesora de microbiología e inmunología en Weill Cornell Medicine.
Los nuevos hallazgos surgieron de una observación del autor principal, el Dr. Tiago Beites, instructor en el laboratorio Ehrt. El Dr. Beites estaba analizando las proteínas Mtb y notó que dos de ellas tienen parecidos intrigantemente cercanos a las enzimas metabólicas humanas llamadas ETF- y ETF-. Se sabe que estos últimos están involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos, y su mutación puede causar enfermedades metabólicas.
Dr. Beites y sus colegas investigaron más y finalmente descubrieron que las dos proteínas Mtb, a las que cambiaron el nombre de EtfAMtb y EtfBMtb, juntas forman una enzima que funciona con otra enzima Mtb, a la que llamaron EtfDMtb, para llevar a cabo una función metabólica similar para Mtb, específicamente una descomposición llamado oxidación beta de los ácidos grasos.
Aunque se había asumido que el metabolismo de los ácidos grasos en Mtb estaba cubierto por una multitud de enzimas redundantes, lo que hacía que este conjunto de vías fuera un objetivo farmacológico deficiente, el equipo descubrieron que el complejo de tres componentes que descubrieron es fundamental para el crecimiento y la supervivencia normales de Mtb. Un Mtb mutante que carece de EtfDMtb, el objetivo farmacológico más prometedor de los tres porque no tiene equivalente humano, no pudo impulsar su crecimiento con ácidos grasos o colesterol relacionado. También fue dañado directamente a través de un efecto tóxico por la acumulación de ácidos grasos de cadena larga y no pudo establecer una infección a largo plazo en ratones.
«Esta es una buena indicación inicial de que la inhibición de esta enzima sería una forma eficaz de tratar la TB», dijo el Dr. Beites.
Incluso ahora, en la era de los antibióticos, la Mtb sigue siendo una importante amenaza para la salud pública. Se estima que infecta a casi una cuarta parte de la población humana en un momento dado, principalmente en el sur y sureste de Asia, China y partes de África. También ha estado matando a alrededor de 1,5 millones de personas al año más que cualquier otro patógeno, excepto en los últimos dos años el SARS-CoV-2, la causa de la COVID-19.
Ha sido difícil combatir el Mtb porque crece lentamente y puede esconderse del sistema inmunitario dentro del propio sistema inmunitario, específicamente en células inmunitarias grandes llamadas macrófagos, que engullen Mtb pero luego no pueden destruirlo. Es posible curar la infección por Mtb con antibióticos, pero requiere regímenes de tratamiento prolongados que los pacientes a menudo no cumplen.
Con alrededor de 4000 genes en su genoma, Mtb también tiene una capacidad formidable para desarrollar resistencia al tratamiento. Las cepas de Mtb resistentes a múltiples fármacos se han convertido en un problema médico importante en muchas partes del mundo y han creado una necesidad urgente de fármacos que eliminen este patógeno a través de nuevos mecanismos.
Está surgiendo evidencia que respalda la focalización metabolismo de los ácidos grasos. El año pasado, un equipo separado de investigadores en Europa informó que ciertos compuestos químicos llamados dioxobenzo-pirido-indoles pueden matar Mtb al inhibir la enzima que el Dr. Beites y el Dr. Ehrt llaman EtfDMtb. Los investigadores de Weill Cornell Medicine, después de haber comenzado a dilucidar las funciones de EtfDMtb, esperan trabajar con el equipo europeo para probar más estos compuestos.
Los investigadores también planean estudios adicionales para determinar si EtfDMtb o enzimas estrechamente relacionadas podrían ser buenos objetivos farmacológicos en otras bacterias causantes de enfermedades.
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Cómo el cuerpo usa la grasa para combatir infecciones Más información: Tiago Beites et al, La deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa mata a Mycobacterium tuberculosis in vitro y durante la infección, Nature Communications ( 2021). DOI: 10.1038/s41467-021-26941-1 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Weill Cornell Medical College Cita: Los investigadores identifican un nuevo objetivo prometedor para la tuberculosis tratamiento (2021, 21 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-tuberculosis-treatment.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.