La arquitectura de la cromatina revela vulnerabilidades a los trastornos neurodegenerativos del movimiento
Crédito: CC0 Public Domain
Un descubrimiento de arquitectura genómica realizado en las profundidades de las neuronas del centro de control del movimiento del cerebro revela cómo el empaquetamiento del ADN puede contribuir a las enfermedades neurodegenerativas. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital dirigieron el estudio, que aparece hoy en Science Advances.
La investigación se centró en los trastornos del movimiento neurodegenerativos pediátricos hereditarios, incluidas enfermedades como la ataxia telangiectasia (AT) y la ataxia con apraxia oculomotora 1 (AOA1). Ambos se definen por mutaciones en los genes que codifican las proteínas de reparación del ADN. Ambos involucran la pérdida progresiva de células de Purkinje en el cerebelo que coloca a los niños en sillas de ruedas a los 5 años. Las células de Purkinje ayudan a coordinar el control motor en el cerebelo.
Usando un modelo de ratón desarrollado en St. Jude y otras herramientas, los científicos mostró por qué las células de Purkinje estaban predispuestas a la neurodegeneración progresiva y la ataxia como resultado de los defectos de reparación del ADN.
«Las mutaciones están en cada célula. Esta investigación ayuda a responder por qué las células de Purkinje son las más afectadas», dijo el autor correspondiente Peter McKinnon. , Ph.D., director del Centro St. Jude para la Investigación de Enfermedades Neurológicas Pediátricas. «El trabajo también plantea dudas sobre si los mismos factores pueden desempeñar un papel en otras enfermedades neurodegenerativas que también se dirigen a tipos de células específicos».
Una sorpresa arquitectónica
Los datos del estudio revelaron detalles sobre cómo las mutaciones en las proteínas de reparación del ADN interrumpieron la transcripción y la expresión génica solo en las células de Purkinje. Los pasos en falso provocaron más daños en el ADN, incluida la formación de estructuras de ADN-ARN de tres cadenas llamadas R-loops. La reparación defectuosa del ADN deja los bucles R sin reparar y prepara el escenario para más daño. «Es un círculo vicioso», dijo McKinnon.
La expresión génica está controlada en parte por cómo se empaquetan el ADN y las proteínas en la cromatina. La arquitectura de cromatina abierta promueve la expresión génica al hacer que el ADN sea más accesible para la transcripción.
Una mirada más cercana a la cromatina en el cerebelo reveló una sorpresa arquitectónica que se correspondía con la expresión génica interrumpida en las células de Purkinje. Los genes afectados por las proteínas mutantes de reparación del ADN se encontraban en regiones del genoma con arquitectura de cromatina abierta, que era más susceptible al daño del ADN. Eso causó anomalías en el empalme de genes, la formación de R-Loops y la disminución de la expresión de esos importantes genes de células de Purkinje.
Posiblemente un fenómeno más general
Se han identificado mutaciones que afectan a diferentes genes de reparación del ADN en un número creciente de enfermedades neurodegenerativas hereditarias. «Para una amplia gama de estos síndromes neurodegenerativos, tanto hereditarios como relacionados con la edad, quedan preguntas sobre el proceso de la enfermedad», dijo McKinnon.
La vulnerabilidad arquitectónica detallada en este estudio puede ayudar a explicar por qué determinados tipos de células son perdido en otras enfermedades neurodegenerativas. «Si bien queda más trabajo por hacer, creemos que esto puede ser un fenómeno más general y no limitado solo a las células de Purkinje», dijo.
Un ejemplo es la pérdida de oligodendrocitos en adultos con esclerosis múltiple. Las células producen mielina, que aísla las células nerviosas y es el objetivo de la esclerosis múltiple.
Potencial de traducción
McKinnon tiene un interés de investigación de larga data en los trastornos del movimiento, incluida la TA. Las células de Purkinje constituyen solo una fracción de las células del cerebelo. Los hallazgos requerían aislar las células y una técnica para perfilar la arquitectura de la cromatina en el cerebelo. «Esto requiere años de trabajo y personas talentosas en el laboratorio con las habilidades adecuadas para que esto suceda», dijo McKinnon.
Ahora también cuenta con colegas de St. Jude en el Centro de Neuroterapia Experimental para ayudar a aprovechar descubrimientos en el laboratorio para tratamientos para algunas de estas enfermedades. St. Jude inauguró el centro en 2020 y reclutó a Richard Finkel, MD, para liderar el esfuerzo clínico.
«Contar con un componente clínico en St. Jude dedicado a desarrollar tratamientos para estos y otros trastornos neurodegenerativos enfermedades es un paso crítico hacia la terapia», dijo McKinnon.
El primer autor es Young Don Kwak, Ph.D., de St. Jude. Los otros autores son Susanna Downing, Aditi, Hongjian Jin, Yang Li, Lavinia Dumitrache y Helen Russell de St. Jude; Ambika Tewari y Kamran Khodakhah de la Facultad de Medicina Albert Einstein, Sachin Katyal, Universidad de Manitoba, Winnipeg, Canadá; y Timothy Shaw, anteriormente de St. Jude.
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Daño acumulado en el ADN relacionado con la neurodegeneración en un trastorno pediátrico raro Más información: Young Don Kwak et al, La arquitectura de la cromatina en los loci de genes susceptibles en las células de Purkinje del cerebelo caracteriza la neurodegeneración inducida por daño en el ADN , Avances científicos (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abg6363 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por St. Jude Children’s Research Hospital Cita: La arquitectura de la cromatina revela vulnerabilidades a los trastornos neurodegenerativos del movimiento (2021) , 15 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-chromatin-architecture-reveals-vulnerabilities-neurodegenerative.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.