La capacidad para eliminar las proteínas gastadas influye en el envejecimiento del cerebro y en la duración de la vida individual
La disminución de la actividad del proteasoma es un evento temprano en el envejecimiento del cerebro y, en última instancia, afecta a otros complejos proteicos. En los cerebros viejos, los ribosomas no se ensamblan ni se agregan correctamente. Crédito: Fuente: FLI / Alessandro Ori & Erika Kelmer Sacramento. Creado con BioRender.com
El envejecimiento es el principal factor de riesgo para la demencia y la enfermedad de Parkinson. A medida que avanza la edad, los agregados de proteínas tóxicas se acumulan en el cerebro y deterioran la función neuronal. Pero ¿por qué sucede eso? Un equipo internacional de científicos coordinado por el Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento del Instituto Fritz Lipmann (FLI) (Jena, Alemania) y la Scuola Normale Superiore (Pisa, Italia) encontró respuestas al estudiar el cerebro del pez turquesa (Nothobranchius furzeri). Delinean una línea de tiempo de eventos moleculares durante el envejecimiento que se desencadena por la reducción temprana de la actividad del proteasoma y culmina en la formación de agregados. Sorprendentemente, los peces que conservan los niveles de proteasoma durante el envejecimiento viven más tiempo.
La homeostasis de proteínas se refiere a los procesos involucrados en la síntesis, el plegamiento, el tráfico, la ubicación y la degradación de todo el conjunto de proteínas en la célula, el proteoma. Esta compleja red de regulación es esencial para todos los organismos vivos y su alteración contribuye a las enfermedades relacionadas con la edad e influye en la duración de la vida.
Las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, la ELA y el Parkinson son condiciones devastadoras caracterizadas por el deterioro de las neuronas ( células del sistema nervioso) y/o médula espinal. Estas enfermedades tienen características comunes: por lo general, atacan a mediados o finales de la vida y se acompañan de una acumulación de agregados de proteínas dentro de las neuronas. Como consecuencia del aumento de la edad de nuestra población, el porcentaje de personas afectadas por estas enfermedades aumenta de manera constante. Por lo tanto, encontrar tratamientos para limitar el daño de la neurodegeneración es una necesidad médica y social apremiante, y depende de manera crítica de la comprensión de cómo y por qué se forman los agregados de proteínas durante el envejecimiento cerebral.
Un equipo internacional dirigido por investigadores de el Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento del Instituto Fritz Lipmann (FLI) en Jena, Alemania y la Scuola Normale Superiore en Pisa, Italia, junto con el Centro para Enfermedades Misfolding en Cambridge, Reino Unido y la Fundación Nacional Helénica de Investigación en Atenas, Grecia, ahora ha utilizado Métodos transcriptómicos y proteómicos de última generación para investigar la cadena de eventos moleculares que conducen a la pérdida de la homeostasis de las proteínas durante el envejecimiento cerebral. Los investigadores utilizaron Nothobranchius furzeri (killifish) como modelo de envejecimiento para estudiar los mecanismos que desencadenan la disfunción de la homeostasis de las proteínas. Esta especie de pez es el vertebrado de vida más corta criado en condiciones de laboratorio: ¡tienen una vida útil de solo 312 meses! Los procesos dependientes de la edad se exacerban en esta especie, lo que facilita la detección de cambios en la concentración de ARN y proteínas, en comparación con otros organismos modelo. Además, el envejecimiento induce en este pez cambios patológicos que imitan los típicos del envejecimiento humano, lo que lo convierte en un sistema vertebrado práctico para estudiar los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad.
Durante el envejecimiento, las proteínas y los ARN pierden correlación
«Para identificar los eventos moleculares en el proceso de envejecimiento que son responsables de la pérdida de la homeostasis de las proteínas durante el envejecimiento del cerebro, usamos proteómica basada en espectrometría de masas en combinación con secuenciación de ARN y analizamos agregados de proteínas en los cerebros de killis de diferentes edades», dice el Dr. Alessandro Ori. Los investigadores analizaron cerebros de killis de tres grupos de edad diferentes: peces jóvenes sexualmente maduros (5 semanas después de la eclosión, wph), peces adultos sin características de envejecimiento (12 wph) y peces viejos que ya mostraban signos de neurodegeneración (39 wph).
Los ARN mensajeros son utilizados por el ribosoma en la célula para sintetizar proteínas, que son moléculas biológicamente activas. «Medir los niveles de ARN es más fácil que medir los niveles de proteína y los científicos suelen medir los cambios en los niveles de ARN bajo el supuesto de que la abundancia de las proteínas correspondientes cambiará en una dirección similar. El primer resultado de nuestro estudio es que durante el envejecimiento casi la mitad de los las proteínas se regulan en dirección opuesta con respecto a su ARN correspondiente. ¡Fue una verdadera sorpresa!» dijo el Prof. Alessandro Cellerino de la Scuola Normale Superiore en Pisa, Italia. El estudio se ha publicado ahora en la revista Molecular Systems Biology.
Pérdida de la estequiometría de los complejos proteicos esenciales relacionada con la edad
«Al comparar los datos de los diferentes grupos de edad, descubrió que casi la mitad de las aproximadamente 9000 proteínas que logramos cuantificar se ven afectadas por el envejecimiento», dice el Dr. Alessandro Ori, líder del grupo en FLI. Estos cambios relacionados con la edad dan como resultado una regulación anormal de las proteínas (subunidades) que componen los complejos proteicos macromoleculares, los tipos de maquinaria responsables de todas las actividades celulares. Los complejos de proteínas están formados por diferentes proteínas que deben ensamblarse en proporciones específicas. Nuestras células tienen mecanismos para garantizar la construcción adecuada de estos complejos mediante la regulación del número preciso (estequiométrico) de subunidades específicas. Sin embargo, este proceso estrechamente regulado se ve afectado por el envejecimiento.
Como explica el Dr. Ori, «hay una pérdida progresiva de la estequiometría de los complejos proteicos durante el envejecimiento, que afecta principalmente a los ribosomas, que es uno de los complejos proteicos más importantes de la célula, responsables de producir todas las demás proteínas». Los investigadores demostraron que los ribosomas no se forman adecuadamente en los cerebros viejos y se agregan, lo que podría influir en las funciones vitales de la célula. La agregación de ribosomas no es exclusiva de los killifish, sino que también ocurre en ratones, lo que sugiere que es una característica conservada del envejecimiento cerebral.
La disminución de la actividad del proteasoma es un signo temprano del envejecimiento cerebral
» La agregación de ribosomas es algo devastador para la supervivencia celular. Queríamos entender qué lo está causando. Más que eso, tratamos de encontrar un evento temprano durante el envejecimiento que desencadene la formación de agregados», explica la Dra. Erika Kelmer Sacramento, una de las primeras autoras de el estudio que se centró en el proteasoma. Los proteosomas son complejos de moléculas de proteína que digieren y reciclan proteínas viejas o defectuosas y son una parte esencial de la red de homeostasis de proteínas («trituradora de basura» de la célula). Los autores pudieron demostrar que la actividad del proteasoma se reduce de manera temprana y progresiva durante el transcurso de la vida adulta y provoca la pérdida de la estequiometría de los complejos proteicos. Indujeron una reducción de la actividad del proteasoma durante la vida adulta temprana de los killis usando un fármaco específico durante solo cuatro días y observaron una firma de envejecimiento prematuro que incluía proporciones alteradas de varios complejos de proteínas.
¿Baja actividad del proteasoma y corta vida útil?
«Como el envejecimiento es el resultado de una cadena de eventos progresivos interconectados, ha sido difícil identificar sus primeros impulsores. La disminución de la actividad del proteosoma es un signo temprano del envejecimiento del cerebro, pero ¿es relevante para el envejecimiento del cerebro?» organismo entero? Para responder a esta pregunta, correlacionamos las variaciones individuales en la actividad del proteasoma con las variaciones individuales en la vida útil», explica el Prof. Cellerino. Entonces, el equipo también comparó los datos de expresión génica de más de 150 killis con su vida útil. El análisis mostró que la esperanza de vida de los individuos podía predecirse en función de los cambios en la expresión de los genes que codifican las proteínas proteasómicas: los peces que mostraron una mayor disminución en las transcripciones de proteasomas al comienzo de la vida vivieron considerablemente menos que los peces capaces de mantener o aumentar la expresión de proteasomas. . Este hallazgo respalda la hipótesis de que la reducción de la actividad del proteosoma es un impulsor temprano del envejecimiento en los vertebrados.
«El FLI ha realizado grandes inversiones en el desarrollo del killifish como modelo biológico. Nuestros resultados muestran que esta inversión fue Los killis revelaron aspectos moleculares novedosos del envejecimiento: pudimos demostrar por primera vez que el mantenimiento de la actividad del proteasoma es un factor importante para la estequiometría correcta de los complejos de proteínas involucrados en funciones biológicas clave como la síntesis de proteínas, la degradación, y la producción de energía y, en última instancia, para la determinación de la vida útil. Estos resultados integrales sobre el ARN y la regulación de proteínas representan también un recurso público que puede ser explotado por la comunidad científica, como fue el caso de los recursos genómicos, transcriptómicos y epigenéticos generados previamente en el FLI». dice el Prof. Cellerino al resumir los resultados más importantes.
«Estudios mecánicos más detallados mostrarán si el los cambios que hemos descrito durante el envejecimiento contribuyen a un deterioro funcional de estos complejos proteicos, o si son en sí mismos una respuesta al proceso de envejecimiento”, añade el Dr. Ori. Los proyectos en curso y futuros revelarán si mantener o aumentar la actividad del proteasoma podría ofrecer una forma de contrarrestar los mecanismos del envejecimiento y retrasar la disfunción orgánica en la vejez.
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Separación de fases de proteasoma para destrucción Más información: Erika Kelmer Sacramento et al. La actividad reducida del proteasoma en el cerebro que envejece da como resultado la pérdida y agregación de la estequiometría del ribosoma, Molecular Systems Biology (2020). DOI: 10.15252/msb.20209596 Información de la revista: Molecular Systems Biology
Proporcionado por Leibniz Institute on Aging Fritz Lipmann Institute (FLI) Cita: Capacidad para eliminar proteínas gastadas influencia el envejecimiento del cerebro y la duración de la vida individual (2020, 19 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-ability-spent-proteins-brain-aging.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.