La dinámica de la proteína supresora de tumores determina si los tejidos sobreviven a la radiación
Crédito: CC0 Public Domain
La exposición a la radiación puede causar estragos indiscriminados en células, tejidos y órganos. Curiosamente, sin embargo, algunos tejidos son más vulnerables que otros al daño por radiación.
Los científicos han sabido que estas diferencias involucran a la proteína p53, una proteína supresora de tumores bien estudiada que inicia los programas de autodestrucción de una célula. Sin embargo, los niveles de esta proteína centinela a menudo son similares en tejidos con sensibilidades muy diferentes a la radiación, lo que plantea la pregunta: ¿Cómo está involucrada la p53?
Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard, Massachusetts General Hospital y los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica ahora arrojan luz sobre este misterio.
En un informe publicado en Nature Communications el 9 de febrero, describen cómo la supervivencia celular después de la exposición a la radiación depende del comportamiento de p53 a lo largo del tiempo. En los tejidos vulnerables, los niveles de p53 aumentan y se mantienen elevados, lo que provoca la muerte celular. En los tejidos que tienden a sobrevivir al daño por radiación, los niveles de p53 oscilan hacia arriba y hacia abajo.
«La dinámica importa. Cómo cambian las cosas con el tiempo es importante», dijo el coautor Galit Lahav, profesor de biología de sistemas de Novartis en HMS. «Nuestra capacidad para comprender la biología es limitada cuando solo observamos instantáneas. Al ver cómo evolucionan las cosas en el tiempo, obtenemos información mucho más rica que puede ser fundamental para diseccionar enfermedades y crear nuevas terapias».
En particular, el Los hallazgos sugieren nuevas estrategias para mejorar las terapias combinadas para el cáncer. El equipo descubrió que ciertos tipos de tumores en ratones eran más vulnerables a la radiación después de recibir un medicamento que bloquea los niveles de p53 para que no disminuyan y oscilen. Los tumores tratados de esta manera se redujeron significativamente más que cuando se les administró radiación sola o el fármaco solo.
«Pudimos conectar las diferencias en la expresión temporal de p53 con la respuesta a la radiación, y estos conocimientos nos permitieron ‘engatusar’ a los tumores radiorresistentes tumores en otros más radiosensibles», dijo el coautor Ralph Weissleder, profesor de radiología de la familia Thrall y profesor de biología de sistemas HMS en Mass General. «Este es un estudio increíblemente emocionante que muestra que la ciencia básica realizada de manera cuantitativa rigurosa puede conducir a nuevos descubrimientos clínicos importantes».
Cuando las células se exponen a la radiación ionizante, las partículas atómicas de alta energía asaltan al azar la delicada estructura molecular. maquinaria en el interior. Si este daño no se puede reparar, particularmente en el ADN, las células se autodestruirán para proteger el tejido circundante y el organismo en su conjunto.
Este acto de seppuku celular está regulado por p53, que actúa como centinela para daño genómico. La proteína también es un famoso supresor de tumores. Alrededor de la mitad de los cánceres humanos tienen mutaciones de p53 que lo hacen defectuoso o subóptimo. Anteriormente, Lahav y sus colegas revelaron el comportamiento dinámico de p53 a lo largo del tiempo y cómo afecta la eficacia de los medicamentos contra el cáncer, el destino celular y más.
Más fuertes juntos
En el estudio actual, Lahav, Weissleder y su equipo observaron tejidos en ratones que tienen sensibilidades muy diferentes a la radiación ionizante pero que se sabe que expresan niveles comparables de p53 en el bazo y el timo, que son muy vulnerables, y en los intestinos grueso y delgado, que son más radiorresistentes.
En condiciones normales, las células expresan poco o nada de p53. Después de la exposición a la radiación, los cuatro tejidos expresaron niveles elevados de p53 junto con otros marcadores de ADN y daño celular como se esperaba. Pero los análisis de imágenes cuantitativas revelaron que la p53 en los intestinos alcanzó su punto máximo y luego disminuyó unas horas después de la irradiación. Por el contrario, p53 en el bazo y el timo permaneció alto durante el mismo período de tiempo.
Para investigar los efectos del comportamiento de p53, el equipo usó un fármaco experimental contra el cáncer para inhibir MDM2, una proteína que degrada p53 . Descubrieron que al bloquear la actividad de MDM2 después de la exposición a la radiación, la p53 podría verse obligada a permanecer elevada en las células donde, de lo contrario, disminuiría. En el intestino, que normalmente es más resistente a la radiación, la adición del fármaco redujo la viabilidad y supervivencia de las células.
Algunos cánceres pueden volverse resistentes a la radioterapia. Por lo tanto, el equipo exploró si la manipulación de la dinámica de p53 podría aumentar la vulnerabilidad del tumor, centrándose en líneas celulares de cáncer de colon humano con p53 funcional no mutado.
En ratones con tumores de cáncer de colon humano trasplantados, el equipo observó una reducción significativa del tumor después de una dosis única de inhibidor de MDM2 administrada poco después de la irradiación. Después de aproximadamente 6 semanas, los tumores tratados con radiación y el fármaco juntos eran cinco veces más pequeños que los tratados con el fármaco solo y la mitad del tamaño de los tratados solo con radiación.
«Al irradiar primero, obligar a las células cancerosas a activar p53, y al agregar el inhibidor de MDM2 además de eso, podemos mantener p53 activo por más tiempo», dijo Lahav. «Esta combinación tiene un efecto mucho más fuerte que cualquiera de los dos solos».
Los hallazgos respaldan la importancia de comprender la dinámica de p53 y cómo manipularla para tratar el cáncer.
Las terapias combinadas que usan Los inhibidores de MDM2 se están evaluando actualmente en ensayos clínicos, señalan los autores, pero estos esfuerzos no están diseñados para examinar los mecanismos subyacentes y el momento de los tratamientos. Se necesitan más estudios para comprender mejor la dinámica de p53 en el cáncer, lo que puede informar sobre cómo combinar y programar mejor las terapias para tratar a los pacientes con cáncer.
Además, aunque los investigadores identificaron diferencias en la dinámica de p53 en diferentes tejidos después exposición a la radiación, las vías biológicas que conducen a estas diferencias siguen siendo una pregunta para futuros estudios.
«Para un laboratorio que estudia p53, el cáncer siempre es una motivación importante. Nuestro objetivo es adquirir conocimientos para ayudar a desarrollar mejores y terapias más eficientes», aseguró Lahav. «Comprender cómo se comporta p53 con el tiempo en diferentes condiciones es una pieza fundamental del rompecabezas».
Explorar más
Un fármaco previene el deterioro cognitivo en ratones después de un tratamiento de radiación para tumores cerebrales Más información: Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21145-z Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Escuela de Medicina de Harvard Cita: La dinámica de la proteína supresora de tumores determina si los tejidos sobreviven radiación (2021, 9 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-tumor-suppressor-protein-dynamics-tissues-survive.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.