La hipoxia, una característica dentro de los tumores cancerosos sólidos, reprograma la metilación de los ARN ribosómicos
Un bucle de horquilla de un pre-ARNm. Resaltadas son las nucleobases (verde) y el esqueleto de ribosa-fosfato (azul). Tenga en cuenta que se trata de una sola hebra de ARN que se pliega sobre sí misma. Crédito: Vossman/Wikipedia
La hipoxia, donde un tejido se ve privado de un suministro adecuado de oxígeno, es una característica dentro de los tumores cancerosos sólidos que los vuelve altamente invasivos y resistentes al tratamiento. El estudio de cómo las células se adaptan a este factor estresante crítico, al alterar su metabolismo para sobrevivir en un entorno con poco oxígeno, es importante para comprender mejor el crecimiento y la propagación del tumor.
Los investigadores dirigidos por Rajeev Samant, Ph.D., profesor de patología en la Universidad de Alabama en Birmingham, ahora informan que la hipoxia crónica, sorprendentemente, aumenta la actividad de la ARN polimerasa I y altera los patrones de metilación en los ARN ribosómicos. Estas marcas epigenéticas alteradas en los ARN ribosómicos parecen crear un grupo de ribosomas especializados que pueden regular diferencialmente la traducción del ARN mensajero.
Esto respalda un postulado, debatido durante mucho tiempo en biología, de que las fábricas de proteínas ribosómicas pueden reprogramarse en respuesta al estrés para favorecer la fabricación de ciertas proteínas.
Los ribosomas son máquinas macromoleculares hechas de ARN ribosómico y proteínas ribosómicas, y las células de los mamíferos pueden tener hasta 10 millones de ellas. Leen secuencialmente un ARN mensajero que dirige al ribosoma para agregar aminoácidos específicos, de una selección de 20 aminoácidos diferentes, a una cadena peptídica en crecimiento que se pliega para formar la proteína completa. Un ARN mensajero es una copia del gen del ADN para esa proteína y lleva la información del gen para construir una proteína desde el cromosoma hasta los ribosomas.
El hallazgo de un aumento significativo de la actividad de la ARN polimerasa I en la mama hipóxica Las líneas de células tumorales, epiteliales de mama y epiteliales de mama que se usaron como modelos en el estudio de la UAB no se previeron porque la ARN polimerasa I es la única ARN polimerasa que se usa para producir ARN ribosómico y está estrictamente regulada. Uno podría esperar que las células hipóxicas quisieran disminuir su síntesis de ARN ribosomal para ahorrar energía, no para producir más. Pero de acuerdo con el aumento de la ARN polimerasa I que los investigadores de la UAB encontraron en las células hipóxicas, también hubo una mayor biogénesis de ribosomas tanto en las líneas celulares modelo hipóxicas como en las regiones hipóxicas de los tumores espontáneos en ratones, medido por el aumento de nucleolos y otra prueba.
Pero, ¿eran estos nuevos ribosomas diferentes de los ribosomas encontrados en células cultivadas con niveles normales de oxígeno?
Un desafío importante para definir ribosomas especializados ha sido la falta de un método para aislar selectivamente una subpoblación de ribosomas que pueden tener diversidad funcional. Para aislar selectivamente a la subpoblación, el equipo de la UAB utilizó ARN mensajero para una proteína llamada VEGF-C, una proteína conocida por impulsar la formación de nuevos vasos sanguíneos llamada angiogénesis. Se sabe que la hipoxia desencadena un cambio a la angiogénesis y una expresión elevada de VEGF-C. Además, durante la hipoxia, el ARN mensajero de VEGF-C es traducido por un punto de entrada ribosómico alternativo, controlado por la secuencia del sitio de entrada interno del ribosoma, o IRES, en el ARN mensajero de VEGF-C.
Samant y sus colegas encontraron que la hipoxia indujo la producción de VEGF-C en sus modelos celulares. Pudieron usar VEGF-C IRES para derribar ribosomas hipóxicos y descubrieron que estos ribosomas tenían un patrón de metilación en sus ARN ribosómicos 18S, 28S y 5.8S que era distinto de los ARN ribosómicos de células cultivadas en oxígeno normal. .
En un trabajo adicional detallado, los investigadores de la UAB intentaron desentrañar las pistas subyacentes a los mecanismos que controlan los cambios en los patrones de metilación del ARN ribosomal bajo hipoxia.
Samant y sus colegas encontraron que la expresión de una proteína llamada El NMI se vio notablemente comprometido en los niveles de proteína y ARN mensajero durante la hipoxia. NMI contiene un motivo de reconocimiento de ARN no caracterizado previamente que puede unirse a ARN monocatenarios.
Se sabe que una clase de ARN no codificantes monocatenarios en el nucléolo de la célula, llamados SNORD, guían a la enzima metiltransferasa fibrilarina para metilar bases específicas del ARN ribosómico. Cuando los investigadores de la UAB investigaron qué especies de ARN podrían unirse a NMI, «para nuestra emoción», dijo Samant, «encontramos que muchas de las entidades de ARN de mayor rango unidas a NMI eran SNORD». Hay más de 106 SNORD en células humanas para guiar a la metiltransferasa a sitios específicos; NMI unió nueve SNORD que se asociaron con cambios en 14 sitios de metilación en los ARN ribosómicos hipóxicos. NMI también se unió a la metiltransferasa fibrilarina.
«Especulamos que NMI actúa para regular el grupo disponible de fibrilarina y SNORD que pueden interactuar, lo que muy probablemente afectará los patrones de metilación del ARNr», dijo Samant.
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Regulación de la línea de producción de ARN ribosomal Más información: Brandon J. Metge et al, Hypoxia reprograma modificaciones 2-O-Me en ARN ribosomal, iScience (2020) . DOI: 10.1016/j.isci.2020.102010 Información de la revista: iScience
Proporcionado por la Universidad de Alabama en Birmingham Cita: La hipoxia, una característica dentro de los tumores cancerosos sólidos, reprograma methylation of ribosomal RNAs (2021, 3 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-hypoxia-feature-solid-cancer-tumors.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.