La investigación celular sobre enfermedades raras encuentra un nuevo vínculo con la inflamación
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«¿Cuántas personas tienen realmente esta enfermedad?»
Es una pregunta potencialmente desencadenante en una parrillada familiar. Acababa de terminar de explicar por qué había viajado recientemente a los EE. UU. para trabajar con muestras de pacientes con una enfermedad rara llamada síndrome autoinflamatorio relacionado con el proteasoma (PRAAS). Ninguno de mi familia había oído hablar de esta enfermedad, lo cual no es sorprendente. Hay menos de mil pacientes diagnosticados con PRAAS en todo el mundo. Entonces, ¿por qué trabajar en eso?
¿Por qué no trabajar en cambio en una enfermedad neurodegenerativa como el Parkinson para la cual hay más de 2225 nuevos casos diagnosticados cada año solo en Australia? ¿O tal vez una infección viral crónica? En 2019, más de 150 000 personas en Australia vivían con una infección crónica por hepatitis B.
Es un buen punto y se pueden presentar argumentos para priorizar la inversión donde se puede hacer el mayor bien. Pero claramente, tampoco podemos abandonar a las personas y familias que padecen enfermedades raras.
Es alentador entonces que en 2020 Australia lanzó su Plan de Acción Estratégico Nacional para Enfermedades Raras, que implica dedicar a las enfermedades raras algunos fondos de el Medical Research Future Fund y el National Health and Medical Research Council.
Pero también, debe recordarse que la investigación sobre enfermedades raras aporta nuevos conocimientos y comprensión significativos no solo para el beneficio potencial de los pacientes afectados. , sino también por nuestra comprensión fundamental de cómo funciona el cuerpo y cómo combate las enfermedades en general.
Tomemos como ejemplo PRAAS. La presentación clínica de PRAAS implica fiebre repetitiva, erupciones graves, inmovilidad en las articulaciones, atrofia muscular y retraso en el desarrollo físico. Hasta 2018, el pronóstico para PRAAS era nefasto. Si bien los medicamentos inmunosupresores podrían aliviar algunos síntomas, los pacientes finalmente sucumbieron a una insuficiencia respiratoria o cardíaca. Pero, en 2018, se diseñó un nuevo tratamiento que detuvo la propagación de la inflamación y los resultados de los pacientes mejoraron.
Como la mayoría de las enfermedades raras, es causada por errores genéticos congénitos en PRAAS, estos errores afectan un componente celular llamado proteasoma. Los proteasomas son complejos en nuestras células que identifican y destruyen proteínas no deseadas que, de lo contrario, pueden acumularse y eventualmente destruir la célula.
El problema en los pacientes con PRAAS es que se producen errores genéticos en la creación de complejos de proteasoma, lo que significa que el proteasoma no no se ensambla correctamente y no puede funcionar.
Como resultado, se acumulan niveles peligrosos de proteína «basura» en las células de estos pacientes. Curiosamente, esto induce una respuesta inflamatoria de la célula que se parece a la respuesta inflamatoria que tienen las células a una infección viral.
Ahora, esto es muy interesante, porque en enfermedades como el Parkinson se ha observado durante mucho tiempo que las proteínas se acumulan en las células de los pacientes y cada vez se comprende más que la inflamación contribuye a la enfermedad de Parkinson. Además, virus como el de la hepatitis B han desarrollado mecanismos para obstruir el proteasoma de nuestras células para que puedan replicarse dentro de nosotros.
Estas observaciones y muchas otras demuestran que la acumulación de proteínas no deseadas puede desencadenar una respuesta inflamatoria de una célula, sin embargo, el mecanismo molecular específico de cómo sucede esto no se conocía hasta que analizamos PRAAS.
Estudiar cómo la pérdida de función en el proteasoma provoca inflamación en algo como el Parkinson o una infección viral crónica es increíblemente difícil. porque la causa y la acción de estas enfermedades son complejas e involucran factores genéticos y ambientales.
Por el contrario, PRAAS tiene una mutación genética definida que resulta en la pérdida específica de la función del proteasoma, y esto conduce directamente a la inflamación. Estos son puntos que podemos conectar.
Al usar PRAAS como un sistema para estudiar cómo nuestras células detectan la acumulación de basura proteica, nuestro equipo de investigación encontró que un receptor de reconocimiento de patrones llamado Protein Kinase R (PKR ) reconoce la acumulación de cierta proteína no deseada llamada IL-24.
Ahora, la IL-24 normalmente funciona fuera de la célula, por lo que solo puede acumularse dentro de la célula cuando el proteasoma no está allí para eliminarla. Si el proteasoma no elimina la IL-24, la PKR la detecta y desencadena una respuesta inflamatoria.
Curiosamente, la PKR es diferente de muchos otros receptores de reconocimiento de patrones. Además de impulsar la inflamación, también activa una vía secundaria para inhibir la generación de nuevas proteínas por parte de la célula. Cuando una célula está estresada, la generación de nuevas proteínas puede aumentar la acumulación de basura proteica.
Por lo tanto, la acción de PKR es doble: impulsa la inflamación para alertar a las células del entorno circundante sobre una posible infección y también intenta reducir la carga de la basura de proteínas en el proteasoma, con suerte restaurando la célula a la normalidad.
La inflamación es importante para eliminar las infecciones virales, por lo que la activación de esta vía puede proteger a las células de la infección. Sin embargo, cuando una célula no puede volver a la normalidad debido a errores genéticos congénitos en una enfermedad como PRAAS, la activación de PKR puede conducir a una enfermedad inflamatoria crónica.
Al estudiar PRAAS pudimos encontrar un vínculo previamente desconocido entre la inflamación y la acumulación de proteínas no deseadas. Esto identificó a PKR como un objetivo potencial para nuevas terapias destinadas a inhibir la inflamación crónica en PRAAS.
Aunque se descubrió en una enfermedad rara, esta vía puede tener implicaciones en enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, donde se acumulan proteínas, Se han observado inflamación y activación de PKR, pero aún no se han asociado funcionalmente.
Además, puede tener implicaciones para combatir infecciones virales, ya que es posible que esta vía inflamatoria particular haya evolucionado para combatir infecciones virales.
Comprender esta vía y obtener estos conocimientos solo fue posible porque PRAAS tiene una causa genética conocida.
En Australia, una enfermedad se considera rara si afecta a menos de cinco de cada 10.000 personas. Aunque el término «raro» sugiere que no muchas personas se ven afectadas por una afección, hay más de 7000 enfermedades raras y esto significa que, en conjunto, alrededor del 8 % de los australianos, o 2 millones de personas, viven con una enfermedad rara.
Lamentablemente, enfermedades como PRAAS son potencialmente mortales o crónicamente debilitantes, y como generalmente son causadas por errores genéticos congénitos, la mayoría de los pacientes son niños.
Estos 2 millones de australianos que viven con una enfermedad crónica rara son realmente ayudándonos a mejorar nuestra comprensión de la fisiología humana y acelerar el desarrollo de tratamientos para miles de enfermedades y afecciones, tanto comunes como raras. Sus enfermedades merecen ser estudiadas.
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Tau y PQBP1: la interacción de proteínas induce inflamación en el cerebro Más información: Sophia Davidson et al, Protein kinase R es un sensor inmunitario innato del estrés proteotóxico a través de la acumulación de citoplasma IL-24, Ciencia Inmunología (2022). DOI: 10.1126/sciimmunol.abi6763 Información de la revista: Science Immunology
Proporcionado por la Universidad de Melbourne Cita: La investigación celular sobre enfermedades raras encuentra un nuevo vínculo con la inflamación (2022, 28 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-cell-rare-disease-link-inflammation.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.