La investigación encuentra un mecanismo potencial que vincula el autismo con la inflamación intestinal

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Aunque muchas personas con trastornos del espectro autista también experimentan una inflamación gastrointestinal inusual, los científicos no han establecido cómo podrían estar relacionadas esas afecciones. Ahora, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard y el MIT, trabajando con modelos de ratón, pueden haber encontrado la conexión: cuando una madre experimenta una infección durante el embarazo y su sistema inmunológico produce niveles elevados de la molécula interleucina-17a (IL-17a), eso no solo puede alterar el desarrollo del cerebro en su feto, pero también alterar su microbioma de tal manera que después del nacimiento, el sistema inmunológico del recién nacido pueda prepararse para futuros ataques inflamatorios.

En cuatro estudios que comenzaron en 2016, los coautores principales del estudio, Gloria Choi del MIT y Jun Huh de Harvard, rastrearon cómo la IL-17a elevada durante el embarazo actúa sobre los receptores neuronales en una región específica del cerebro fetal para alterar el desarrollo del circuito, que conduce a síntomas de comportamiento similares al autismo en modelos de ratón. La nueva investigación, publicada el 7 de diciembre en Immunity, muestra cómo la IL-17a puede actuar para alterar también la trayectoria del desarrollo del sistema inmunitario.

«Hemos demostrado que la IL-17a que actúa en el cerebro fetal puede inducir autismo -como los fenotipos conductuales, como los déficits sociales», dijo Choi, Mark Hyman Jr. Profesor Asociado de Desarrollo Profesional en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT. «Ahora estamos demostrando que la misma IL-17a en las madres, a través de cambios en la comunidad del microbioma, produce síntomas comórbidos, como un sistema inmunitario preparado».

Los investigadores advierten que los hallazgos del estudio aún no se conocen. confirmados en humanos, pero que ofrecen una pista de que los problemas del sistema nervioso central y del sistema inmunitario en personas con trastornos del espectro autista comparten un factor ambiental: la infección materna durante el embarazo.

«No ha habido una comprensión mecánica de por qué los pacientes con un trastorno del neurodesarrollo tienen un sistema inmunitario desregulado», dijo Huh, profesor asociado de inmunología en la Facultad de medicina de Harvard. «Hemos unido estos enlaces fragmentados. Puede ser que la razón sea que estuvieron expuestos a este aumento de la inflamación durante el embarazo».

Eunha Kim y Donggi Paik del laboratorio de Huh son los colaboradores del estudio. autores principales.

Tiempo de seguimiento

El equipo de investigación primero confirmó que la activación inmunológica materna (MIA) conduce a una mayor susceptibilidad a la inflamación intestinal en la descendencia al inyectar ratones preñados con poli(I:C ), una sustancia que imita la infección viral. Su descendencia, pero no la descendencia de madres en un grupo de control no afectado, exhibió síntomas similares al autismo, como se esperaba, y también inflamación intestinal cuando se expuso a otros estímulos inflamatorios.

Si bien las aberraciones del desarrollo neurológico que el equipo ha rastreado ocurren mientras el feto aún está en el útero, no estaba claro cuándo se desarrollaron las respuestas inmunitarias alteradas. Para averiguarlo, el equipo cambió las crías de ratón al nacer para que los nacidos de madres MIA fueran criados por madres control y los nacidos de madres control fueran criados por madres MIA. El equipo descubrió que los cachorros nacidos de madres MIA pero criados por madres de control presentaban síntomas de autismo pero no inflamación intestinal. Los cachorros nacidos de madres control pero criados por madres MIA no mostraron síntomas de autismo, pero experimentaron inflamación intestinal. Los resultados mostraron que, si bien el neurodesarrollo se altera antes del nacimiento, la respuesta inmunitaria se altera después del nacimiento.

Mecanismo molecular mediado por el microbioma

La pregunta entonces fue cómo las madres MIA tienen este efecto postnatal en los cachorros. . Otros estudios han encontrado que el microbioma materno puede influir en el desarrollo del sistema inmunológico de la descendencia. Para probar si ese era el caso en el modelo MIA, los investigadores examinaron heces de ratones MIA y de control y encontraron que la diversidad de las comunidades microbianas era significativamente diferente.

Luego, para determinar si estas diferencias jugaron un papel causal papel, criaron un nuevo grupo de ratones hembra en un ambiente «libre de gérmenes», lo que significa que no llevan ningún microbio dentro o sobre su cuerpo. Luego, los científicos trasplantaron heces de MIA o madres de control a estas madres libres de gérmenes y las criaron con machos. A diferencia de los controles, los cachorros nacidos de madres con transferencia de heces MIA exhibieron inflamación intestinal. Estos resultados indicaron que el microbioma alterado de las madres MIA conduce a la preparación inmunitaria de la descendencia.

Entre las diferencias notables que midió el equipo en la respuesta a la inflamación intestinal, se encontraba un aumento en la producción de IL-17a por parte de las células T del sistema inmunitario. . IL-17a es la misma citocina cuyos niveles aumentan en las madres MIA. Cuando los científicos observaron las células T de la descendencia expuesta al microbioma MIA frente a la descendencia de control, encontraron que en la descendencia MIA, las células T CD4 tenían más probabilidades de diferenciarse en células Th17, que liberan IL-17a.

Eso los llevó a buscar posibles diferencias en cómo las células T CD4 de los diferentes grupos transcriben sus genes. Las células T CD4 expuestas al microbioma MIA exhibieron una mayor expresión de genes para la activación de las células T, lo que sugiere que estaban más preparadas para las respuestas inmunitarias dependientes de las células T en respuesta a las infecciones.

«Por lo tanto, el aumento de IL-17a en las madres durante el embarazo conduce a la susceptibilidad de producir más IL-17a en la descendencia ante un desafío inmunológico», dijo Choi.

Habiendo establecido que el sistema inmunológico de la descendencia puede estar mal preparado por la exposición al microbioma alterado de una madre que se infectó durante el embarazo, la pregunta que quedaba era cómo se altera ese microbioma en primer lugar. Ante la sospecha de IL-17a, el equipo probó los efectos de los anticuerpos que bloquean la citocina. Cuando bloquearon la IL-17a en las madres antes de la activación inmunológica, su descendencia no exhibió la inflamación intestinal más adelante en la vida. Esto también se cumplió cuando los investigadores repitieron el experimento de trasplantar heces MIA a madres libres de gérmenes, esta vez incluyendo heces de madres MIA con bloqueadores de IL-17a. Una vez más, el bloqueo de IL-17a en medio de una infección materna condujo a un microbioma que no cebó el sistema inmunitario de la descendencia.

Preguntas a largo plazo

Eh, dijo que los resultados destacan que el medio ambiente las exposiciones durante el embarazo, como la infección, pueden tener consecuencias para la salud a largo plazo de la descendencia, una preocupación que siempre ha estado presente pero que puede verse exacerbada por la pandemia de COVID-19. Se necesitan más estudios, dijo, para determinar los efectos a largo plazo en los niños nacidos de madres infectadas con SARS-Cov-2.

Choi agregó que las conexiones emergentes entre la inflamación y las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer también pueden justificar estudio adicional dados los hallazgos del equipo sobre cómo la infección materna puede conducir a una mayor inflamación en la descendencia.

Además de Choi, Huh, Kim y Paik, los otros autores del artículo son Ricardo Ramirez, Delaney Biggs, Youngjun Park y Ho-Keun Kwon.

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Las infecciones maternas prenatales promueven la inmunidad específica de tejido y la inflamación en la descendencia de ratones Más información: Jun R. Huh, Las bacterias intestinales maternas impulsan la inflamación intestinal en la descendencia con trastornos del neurodesarrollo al alterar el panorama de la cromatina de las células T CD4+, Immunity (2021). DOI: 10.1016/j.inmune.2021.11.005. www.cell.com/immunity/fulltext … 1074-7613(21)00496-9 Información de la revista: Immunity

Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: La investigación encuentra un mecanismo potencial que vincula el autismo con la inflamación intestinal (2021 , 7 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-potential-mechanism-linking-autism-intestinal.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.