La investigación muestra cómo las mutaciones en el SARS-CoV-2 permiten que el virus esquive las defensas inmunitarias
Micrografía electrónica de barrido coloreada de una célula apoptótica (verde) muy infectada con partículas del virus SARS-COV-2 (amarillo), aislada de una muestra de un paciente . Imagen capturada en el Centro de Investigación Integrada (IRF) del NIAID en Fort Detrick, Maryland. Crédito: NIH/NIAID
La gran mayoría de las personas infectadas con el SARS-CoV-2 eliminan el virus, pero aquellas con inmunidad comprometida, como las personas que reciben medicamentos inmunosupresores para enfermedades autoinmunes, pueden infectarse de forma crónica. Como resultado, sus defensas inmunológicas debilitadas continúan atacando al virus sin poder erradicarlo por completo.
Este tira y afloja fisiológico entre el huésped humano y el patógeno ofrece una valiosa oportunidad para comprender cómo el SARS-CoV-2 puede sobrevivir bajo presión inmunitaria y adaptarse a ella.
Ahora, un nuevo estudio dirigido por científicos de la Escuela de Medicina de Harvard ofrece una mirada a esta interacción, arrojando luz sobre las formas en que la inmunidad comprometida puede hacer que el SARS-CoV-2 sea más apto y capaz de evadir el sistema inmunológico.
La investigación, publicada el 16 de marzo en Cell, muestra que un SARS-CoV-2 mutado de un paciente inmunocomprometido crónicamente infectado es capaz de evadir tanto los anticuerpos naturales de los sobrevivientes de COVID-19 como los anticuerpos fabricados en laboratorio que ahora se usan clínicamente para el tratamiento de COVID-19.
El caso del paciente se describió originalmente el 3 de diciembre de 2020, como un informe del New England Journal of Medicine realizado por científicos del Brigham and Women’s Hospital unas semanas antes de que las variantes del Reino Unido y Sudáfrica se informaran por primera vez a World Health. Organización. Curiosamente, el virus derivado de pacientes contenía un grupo de cambios en su proteína de pico, el objetivo actual de las vacunas y los tratamientos basados en anticuerpos, y algunos de estos cambios se detectaron más tarde en muestras virales en el Reino Unido y Sudáfrica, donde parecen haber surgido de forma independiente. dijeron los investigadores.
El estudio recientemente publicado, que se basa en el informe inicial del caso, muestra algo aún más alarmante. Algunos de los cambios encontrados en el virus derivado del paciente aún no se han identificado en las variantes virales dominantes que circulan en la población en general. Sin embargo, estos cambios ya se han detectado en bases de datos de secuencias virales disponibles públicamente. Estas mutaciones permanecen aisladas, dijeron los autores del informe, pero podrían ser precursores de mutantes virales que pueden propagarse entre la población.
Los investigadores enfatizan que las variantes detectadas inicialmente en el Reino Unido y Sudáfrica siguen siendo vulnerables a vacunas de ARNm actualmente aprobadas, que se dirigen a la proteína de punta completa en lugar de solo a partes de ella. No obstante, los resultados del estudio también podrían ofrecer una vista previa de un futuro, en el que las vacunas y los tratamientos actuales pueden perder gradualmente su eficacia contra las mutaciones de la próxima ola que hacen que el virus sea inmune a las presiones inmunitarias.
«Nuestros experimentos demostraron que los cambios estructurales en la proteína del pico viral ofrecen soluciones alternativas que permiten que el virus escape a la neutralización de los anticuerpos», dijo el autor principal del estudio, Jonathan Abraham, profesor asistente de microbiología en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard y especialista en enfermedades infecciosas en el Hospital Brigham and Women’s. «La preocupación aquí es que una acumulación de cambios en la proteína espiga a lo largo del tiempo podría afectar la efectividad a largo plazo de las terapias con anticuerpos monoclonales y las vacunas que se dirigen a la proteína espiga».
Aunque el escenario sigue siendo hipotético por ahora , dijo Abraham, subraya la importancia de dos cosas. Primero, reducir el crecimiento y la propagación de mutaciones al frenar la propagación del virus tanto a través de medidas de prevención de infecciones como a través de la vacunación generalizada. En segundo lugar, la necesidad de diseñar vacunas y terapias de próxima generación que se dirijan a las partes menos mutables del virus.
«La forma en que el pico respondió a la presión inmunitaria persistente en una persona durante un período de cinco meses puede enseñarnos cómo el virus mutará si continúa propagándose por todo el mundo», agregó Abraham, quien codirige el grupo de trabajo de terapias para la COVID-19 del Consorcio de Preparación para Patógenos de Massachusetts (MassCPR). «Para ayudar a detener la circulación del virus, es fundamental asegurarse de que las vacunas se implementen de manera equitativa para que todos en todos los países tengan la oportunidad de vacunarse».
Un juego de supervivencia
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Las mutaciones son una parte normal del ciclo de vida de un virus. Ocurren cuando un virus hace copias de sí mismo. Muchas de estas mutaciones son intrascendentes, otras son dañinas para el propio virus y otras pueden volverse ventajosas para el microbio, permitiéndole propagarse más fácilmente de un huésped a otro. Este último cambio permite que una variante se vuelva más transmisible. Si un cambio en una variante confiere algún tipo de ventaja evolutiva al virus, esta variante puede superar gradualmente a otras y volverse dominante.
En los primeros meses de la pandemia, la suposición y la esperanza era que el SARS-CoV-2 no cambiaría demasiado rápido porque, a diferencia de la mayoría de los virus de ARN, tiene una proteína de «corrección de pruebas» cuyo trabajo es evitar demasiados cambios en el genoma viral. Pero el otoño pasado, Abraham y sus colegas se sintieron intrigados y luego alarmados por un paciente que recibía tratamiento inmunosupresor por un trastorno autoinmune que había sido infectado con SARS-CoV-2. El paciente había desarrollado una infección crónica. Un análisis genómico del virus del paciente mostró un grupo de ocho mutaciones en la proteína de pico viral, que el virus usa para ingresar a las células humanas y que es el objetivo de los tratamientos y vacunas con anticuerpos actuales. Específicamente, las mutaciones se habían agrupado en un segmento del pico conocido como dominio de unión al receptor (RBD), la parte a la que se adhieren los anticuerpos para evitar que el SARS-CoV-2 ingrese a las células humanas.
Abraham y Los colegas sabían que los cambios eran una señal de que el virus había desarrollado soluciones para las defensas inmunitarias del paciente. Pero, ¿permitirían estas mutaciones que el virus esquivara el ataque inmunitario de anticuerpos que no eran los del paciente?
Para responder a la pregunta, Abraham y sus colegas crearon réplicas no infecciosas hechas en laboratorio del virus del paciente que imitaban el varios cambios estructurales que se habían acumulado en el lapso de cinco meses.
En una serie de experimentos, los investigadores expusieron el virus ficticio tanto a plasma rico en anticuerpos de sobrevivientes de COVID-19 como a anticuerpos fabricados farmacéuticamente ahora en uso clínico. El virus esquivó tanto los anticuerpos naturales como los de grado farmacéutico.
Los experimentos con un fármaco de anticuerpos monoclonales que contiene dos anticuerpos demostraron que el virus era completamente resistente a uno de los anticuerpos del cóctel y algo, aunque no completamente, impermeable al otro. El segundo anticuerpo fue cuatro veces menos potente para neutralizar el virus mutado.
No las ocho mutaciones hicieron que el virus fuera igualmente resistente a los anticuerpos. Dos mutaciones particulares confirieron la mayor resistencia tanto a los anticuerpos naturales como a los desarrollados en laboratorio.
En un experimento final, los investigadores crearon un superanticuerpo mezclando proteínas de anticuerpos naturales que habían evolucionado con el tiempo para convertirse en más sintonizado y mejor para reconocer el SARS-CoV-2 y capaz de adherirse a él con más fuerza. El proceso, conocido como maduración de la afinidad de los anticuerpos, es el principio detrás de las vacunas de refuerzo utilizadas para fortalecer los anticuerpos existentes. Una variante específica que contenía mutaciones que ocurrieron tarde en el curso de la infección del paciente fue capaz de resistir incluso este anticuerpo superpotente. Pero el anticuerpo súper potente logró neutralizar las mutaciones virales detectadas en un momento diferente en el curso de la infección.
«Esta observación subraya dos puntos: que el virus es lo suficientemente inteligente como para eventualmente evolucionar incluso alrededor de nuestro las terapias de anticuerpos más potentes, pero que también podemos avanzar ‘cocinando’ nuevos anticuerpos potentes ahora, antes de que surjan nuevas variantes», dijo Abraham
Adelantándonos al virus
En conjunto los hallazgos subrayan la necesidad de comprender mejor las respuestas de los anticuerpos humanos al SARS-CoV-2 y desenredar la compleja interacción entre el virus y el huésped humano, dijeron los investigadores. Hacerlo permitiría a los científicos anticipar cambios en el virus y diseñar contramedidas en torno a estas mutaciones antes de que se generalicen.
A corto plazo, esto habla de la mayor necesidad de diseñar terapias y vacunas basadas en anticuerpos que apuntar a partes más estables y menos mutables de la proteína espiga más allá de su región RBD propensa a la mutación.
A largo plazo, esto significa que los científicos deberían orientarse hacia el desarrollo de terapias que vayan más allá de la inmunidad de los anticuerpos e incluyan también los llamados inmunidad celular, que es impulsada por las células T, una rama separada del sistema inmunitario que es independiente de la inmunidad basada en anticuerpos.
Sin embargo, la implicación más inmediata, dijo Abraham, es mantenerse al tanto de las mutaciones emergentes a través de Vigilancia genómica agresiva. Esto significa que, en lugar de simplemente detectar si el SARS-CoV-2 está presente en una muestra de un paciente, las pruebas también deberían analizar el genoma viral y buscar mutaciones. La tecnología para hacerlo existe y se usa en varios países como una forma de monitorear el comportamiento viral y rastrear los cambios del virus en la población.
«En los Estados Unidos, especialmente, la estrategia ha sido probar y decir si una persona está infectada o no», dijo Abraham. «Pero hay mucha más información en esa muestra que se puede obtener para ayudarnos a rastrear si el virus está mutando. Me alientan los esfuerzos concertados en todo el mundo para monitorear secuencias de manera más agresiva; hacerlo es fundamental».
«Es importante que nos mantengamos a la vanguardia de este virus a medida que continúa evolucionando», dijo la primera autora del estudio, Sarah Clark, miembro del laboratorio de Abraham y estudiante de cuarto año en el Ph.D. Programa en Virología de la Universidad de Harvard. «Espero que nuestro estudio proporcione información que nos permita continuar haciéndolo».
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Sarah A. Clark et al. La evolución del SARS-CoV-2 en un huésped inmunocomprometido revela mecanismos de escape de neutralización compartidos. Célula.
16 de marzo de 2021 DOI:doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.027 Información de la revista: Cell , New England Journal of Medicine
Proporcionado por Harvard Medical School Cita: La investigación muestra cómo las mutaciones en el SARS-CoV-2 permiten que el virus esquive las defensas inmunitarias (2021, 16 de marzo) consultado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03- mutaciones-sars-cov-virus-dodge-immune.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.