La luz y las sondas genéticas desenredan la dinámica del flujo sanguíneo cerebral
El cerebro humano tiene más de 400 millas de vasculatura total, pero se sabe poco sobre los diminutos capilares que componen gran parte de este intrincado laberinto. Comprender cómo esta vasta red regula el flujo sanguíneo en el cerebro podría ser la clave para nuevos tratamientos para afecciones neurológicas neonatales e infantiles, como el accidente cerebrovascular y la hipoxia, y problemas relacionados con el envejecimiento, como la demencia y la enfermedad de Alzheimer. Crédito: Shih Lab, Seattle Children’s Research Institute
Si bien el cerebro humano tiene más de 400 millas de vasculatura total, se sabe poco acerca de los diminutos capilares que componen gran parte de este intrincado laberinto de vasos sanguíneos críticos para llevar sangre oxigenada y nutrientes a miles de millones de células cerebrales.
Según el Dr. Andy Shih, investigador principal del Centro de Biología del Desarrollo y Medicina Regenerativa del Instituto de Investigación Infantil de Seattle, comprender cómo esta vasta red regula el flujo sanguíneo en el cerebro podría ser la clave para nuevos tratamientos para recién nacidos y niños. condiciones neurológicas, como accidente cerebrovascular e hipoxia, y problemas de envejecimiento como demencia y enfermedad de Alzheimer.
«El flujo sanguíneo insuficiente contribuye a muchos de los problemas neurológicos comunes que se observan en niños y adultos», dijo. «Sin embargo, debido a que no podemos ver los capilares, que miden aproximadamente 1/10 del grosor del cabello, con técnicas de imágenes clínicas in vivo, sigue siendo difícil determinar cómo viaja la sangre a través de este lecho de vasos densamente empaquetado».
Queriendo ver más de cerca, Shih y sus colegas científicos, la Dra. Andree-Anne Berthiaume y el Dr. David Hartmann, aplicaron técnicas especiales llamadas imágenes de dos fotones y optogenética para aislar y estudiar los capilares cerebrales en modelos animales. Sus hallazgos, publicados en Nature Neuroscience, describen la dinámica que gobierna el flujo sanguíneo capilar en el cerebro y tienen amplias implicaciones para las futuras vías de investigación del cerebro.
Una célula pintada en el vaso sanguíneo
En el estudio, el equipo científico dirigido por Shih se centró en un tipo de célula llamado pericito. Los pericitos cubren la superficie capilar y se clasifican ampliamente como una célula mural vascular.
«Se llaman células murales porque se adhieren estrechamente a la pared del vaso (muralis es latín para pared), pero imagino que es como si estuvieran pintados en los capilares con pinceladas largas», dijo Shih. «Los pericitos viven en todos estos capilares cerebrales y entran en contacto con más del 90 % de esta densa red. A diferencia de las células murales de las arterias y las arteriolas, tienen largos apéndices que no rodean todo el vaso».
Científicos han debatido durante mucho tiempo si los pericitos están equipados estructuralmente para influir en el flujo sanguíneo en los capilares cerebrales.
«Si los pericitos de los capilares cerebrales se contraen y dilatan los capilares sigue siendo una hipótesis controvertida desde que se descubrieron», dijo Shih. «La investigación que explora estas dinámicas en los organismos vivos ha dado resultados mixtos, con algunos estudios que respaldan esta teoría y otros que informan lo contrario».
Este video capturado por imágenes de dos fotones en el cerebro de un ratón vivo muestra los pericitos en rojo. y los capilares en verde. Crédito: Shih Lab, Seattle Children’s Research Institute
Shih dice que hay muchas razones por las que los pericitos de los capilares cerebrales son difíciles de estudiar in vivo.
«La conexión de la vasculatura hace que sea muy difícil aislar los efectos de los pericitos de las arteriolas que tienen un impacto fuerte, pero indirecto, en el flujo de sangre capilar en el cerebro», dijo. «Los capilares tampoco son detectados por la mayoría de las tecnologías de imágenes que carecen de resolución o están más enfocadas en el flujo sanguíneo en las arterias más grandes».
Identificación de los pericitos
Los investigadores propusieron un enfoque especializado para estudiar pericitos de una manera específica para cada célula.
«Usamos luz láser como un interruptor para encender pericitos individuales. Esto se hizo combinando microscopía de dos fotones y optogenética, algo que se ha hecho durante años para estimular las neuronas, pero solo recientemente se ha aplicado a otros tipos de células como los pericitos», dijo Hartmann, MD/Ph.D. estudiante que trabajó en el laboratorio de Shih y ahora es médico interno en la Universidad de Stanford. «Lo importante es que pudimos manipular solo un pericito a la vez para comprender su papel específico en la regulación del flujo sanguíneo. Los estudios anteriores no pudieron activar solo un interruptor de luz, encendieron todo el disyuntor».
Sus métodos involucraron primero modelos animales de ingeniería con pericitos que podían ser estimulados con luz. Luego, capturaron la respuesta de los capilares a la estimulación utilizando imágenes en tiempo real del cerebro vivo.
«Cuando encendimos los pericitos, observamos un efecto directo de disminución del flujo sanguíneo capilar», dijo Hartmann. «Cuando eliminamos los pericitos mediante la ablación con luz enfocada, observamos un aumento en el flujo sanguíneo capilar».
Los hallazgos confirmaron que los pericitos capilares cerebrales en modelos animales adultos, de hecho, regulan el flujo sanguíneo, con una clave diferencia: ocurre mucho más lentamente que lo que se observa con las arterias de las arterias aguas arriba.
«Los cambios en el flujo sanguíneo en las arterias pueden cambiar en segundos, mientras que los cambios en la inundación de sangre por los pericitos capilares pueden ocurrir durante muchos minutos o incluso horas». dijo Shih.
El Dr. David Hartmann compara la observación del flujo sanguíneo mediante un escaneo lineal (un enfoque de imágenes de dos fotografías para medir el flujo capilar) con la observación de la pantalla de la computadora en The Matrix. «Hay rayas y puntos en la pantalla de la computadora que representan glóbulos rojos individuales que pasan a través de los capilares», dijo. «Cuando estimulé mi primer pericito y los glóbulos rojos se ralentizaron y dejaron de fluir, pensé ‘esto podría funcionar'». Crédito: Shih Lab, Seattle Children’s Research Institute
Cuando el equipo de investigación introdujo un fármaco de uso clínico , fasudil, conocido por relajar los vasos sanguíneos en los modelos, no pudieron manipular los pericitos de la misma manera.
«Fasudil actuó sobre los pericitos y evitó que se contrajeran ante la estimulación optogenética», dijo Shih. «Con esta evidencia, podemos comenzar a pensar en diferentes condiciones cerebrales en las que sea posible identificar terapias capaces de relajar los pericitos en el cerebro vivo y mejorar el flujo sanguíneo».
Implicaciones para el accidente cerebrovascular y más allá
El accidente cerebrovascular es un ejemplo de las amplias implicaciones de esta investigación. En un accidente cerebrovascular, se forma un coágulo que hace que se detenga el flujo de sangre. Sin sangre oxigenada, el tejido cerebral se daña rápidamente.
«La investigación ha demostrado que después de un derrame cerebral u otras afecciones, como una lesión cerebral o de la médula espinal, incluso cuando el flujo de sangre en las arterias vuelve con el tiempo, los pericitos capilares permanecen en un durante mucho tiempo, lo que impide la entrada de sangre en el tejido cerebral», dijo Shih. «Las imágenes clínicas confirmarán el flujo sanguíneo normal en los vasos grandes, pero ¿cuáles son las implicaciones de impedir el flujo sanguíneo en estos vasos diminutos que no podemos ver y cómo podemos usar la terapia para aliviar esa resistencia?»
Sus hallazgos también se extienden a la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular y otras afecciones del cerebro que envejece marcadas por una patología acelerada de los pericitos. Los estudios futuros investigarán cómo la pérdida de la función de los pericitos afecta la distribución de la sangre en el cerebro. Otra investigación en curso está estudiando los pericitos en la vasculatura del cerebro en desarrollo.
«Ahora que sabemos más sobre la dinámica de los pericitos en el control del flujo sanguíneo en el cerebro sano, podemos comenzar a buscar cambios en estos pericitos». funciones durante la enfermedad», dijo Berthiaume, investigador postdoctoral en el laboratorio de Shih. «En otras palabras, ahora que sabemos cómo deben comportarse los pericitos para apoyar la salud del cerebro, podemos trabajar para comprender qué sucede cuando las cosas van mal, como un accidente cerebrovascular o una lesión».
Shih también colabora con el Dr. Juliane Gust, neuróloga pediátrica que estudia los efectos secundarios neurológicos de las inmunoterapias contra el cáncer de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR). Los estudios han sugerido que los pericitos expresan el mismo antígeno que las células CAR T están programadas para atacar las células cancerosas, lo que hace que las células modificadas las ataquen. Se necesitan nuevos modelos para estudiar esto más de cerca en el laboratorio.
«Hay muchas preguntas tentadoras a las que dar seguimiento ahora que tenemos una mejor comprensión de lo que hacen los pericitos capilares en el cerebro sano y herramientas para estudiarlos en el laboratorio», dijo Shih.
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Instantáneas reveladoras: las imágenes avanzadas descubren cómo responde el cerebro a la lesión vascular Más información: Grant, RI et al. Los pericitos de los capilares cerebrales ejercen una influencia sustancial pero lenta sobre el flujo sanguíneo. Nat Neurosci (2021). doi.org/10.1038/s41593-020-00793-2 Proporcionado por Seattle Children’s Research Institute Cita: La luz y las sondas genéticas desenredan la dinámica del flujo sanguíneo cerebral (2021, 18 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https ://medicalxpress.com/news/2021-02-genetic-probes-untangle-dynamics-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.