La molécula de adhesión celular regula la formación de sinapsis y el sueño no REM

Figura 1. Compañero de unión dependiente de empalme alternativo de PTP y la función de la interacción El diagrama de la izquierda muestra la interacción de PTP presináptica con IL1RAPL1 postsináptica en la sinapsis, con la estructura crucial de meA mostrada como el triángulo rojo. Los gráficos de la derecha muestran disminuciones en la transmisión sináptica en el hipocampo de ratones con deleción de PTP (arriba) y deleción de PTP-meA (abajo). Crédito: Instituto de Ciencias Básicas

Hay muchas teorías, pero nadie sabe exactamente por qué dormimos. Una cosa que sabemos con certeza: las noches de insomnio no lo ayudarán a pasar el día. Se han realizado muchos estudios que exploran cómo funciona el sueño en el cerebro y cuáles son sus propósitos. Sin embargo, no se ha entendido bien cómo funcionan las sinapsis en relación con el sueño. Un equipo de investigación dirigido por el Director KIM Eunjoon del Centro de Disfunciones Cerebrales Sinápticas dentro del Instituto de Ciencias Básicas (IBS, Corea del Sur), informó hallazgos in vivo de que una molécula de adhesión celular presináptica llamada PTP es crucial para el desarrollo de sinapsis en el cerebro en desarrollo. Por lo tanto, la eliminación genética de PTP conduce a alteraciones en las composiciones estructurales, funcionales y bioquímicas en el cerebro de los ratones afectados, lo que da como resultado cambios en los comportamientos innatos, como hiperactividad locomotora, aumento de la ansiedad y disminución del sueño.

El cerebro humano contiene miles de millones de neuronas que se comunican entre sí a través de sinapsis. Las señales que una neurona envía a otra a través de la liberación de neurotransmisores en los sitios presinápticos son detectadas por los receptores de neurotransmisores ubicados en los sitios postsinápticos de otras neuronas. A su vez, las redes de neuronas determinan la expresión de todas las conductas y funciones corporales controladas por el cerebro. En el centro de todas estas redes integrales para las funciones cerebrales se encuentran las moléculas de adhesión celular sináptica (CAM). Las CAM son esenciales para regular el desarrollo de las sinapsis al unir los lados pre y postsináptico. Para garantizar el desarrollo normal de los circuitos neuronales y las funciones cerebrales, es fundamental realizar una combinación adecuada de las CAM presinápticas y postsinápticas, entre muchos tipos diferentes, durante el desarrollo de las neuronas jóvenes.

El equipo de investigación se centró en encontrar roles específicos de PTP, ya que solo se sospechaba que desempeñaba un papel clave en la formación sináptica. Desarrollaron una versión de PTP marcada con moléculas fluorescentes, cuya expresión en el cerebro permitió una visualización precisa y clara de la ubicación natural de PTP en todo el cerebro y hasta la posición dentro de la sinapsis con una precisión de escala nanométrica. También adoptaron eliminaciones condicionales de PTP para identificar el componente clave de la articulación en la formación sináptica. Fundamentalmente, el equipo ha demostrado que las interrupciones de la interacción PTP presináptica con su socio de unión postsináptica IL1RAPL1 causan todos los cambios clave en los comportamientos innatos, como se muestra en las Figuras 2 y 3.

• Figura 2. La deleción de PTP en ratones provoca hiperactividad y disminución del sueño no REM. Los gráficos de la izquierda muestran la presencia de hiperactividad a lo largo de 24 horas de ratones con deleción total de PTP (rojo), deleción de neurona excitadora de PTP (amarillo) y deleción de PTP-meA (aguamarina) en comparación con ratones de control (negro). Los gráficos de la derecha muestran disminuciones del sueño no REM, lo que representa el sueño profundo con ondas delta, tanto en ratones con deleción de neurona excitadora PTP (amarillo) como con deleción PTP-meA (aguamarina). Crédito: Instituto de Ciencias Básicas
• Figura 3. Esquema que representa los hallazgos clave del estudio. A la izquierda, interacción transináptica normal de PTP presináptico e IL1-RAPL1 postsináptico en la sinapsis, que requiere críticamente la meA en PTP (triángulo rojo). En el medio, interrupción de la interacción transsináptica PTP-IL1RAPL1 por la pérdida de la totalidad de la PTP o de la meA. A la derecha, la pérdida de la interacción transsináptica PTP-IL1RAPL1 conduce a la pérdida de la estructura y función sináptica junto con funciones cerebrales alteradas que se manifiestan por disminución del sueño y ritmos de sueño anormales como se ve en las ondas delta durante el sueño profundo no REM. Crédito: Instituto de Ciencias Básicas

Se ha demostrado previamente que la interacción trans-sináptica (la interacción que se extiende a través de la sinapsis de una neurona a la siguiente) depende de un grupo de seis aminoácidos. secuencia peptídica larga y corta (conocida como meA) dentro de la proteína PTP. El equipo de investigación utilizó este conocimiento para bloquear específicamente la interacción PTP-IL1RAPL1. Cuando se elimina la secuencia clave de meA, dejando el resto de PTP funcional e intacto, IL1RAPL1 no puede unirse a PTP y, por lo tanto, no puede permanecer en el lado postsináptico de una sinapsis. Esto conduce a una disminución significativa en la cantidad de sinapsis en el cerebro, lo que interrumpe los intrincados circuitos neuronales que forman y determinan la salida del comportamiento, como el sueño. También eliminaron PTP de forma selectiva en las neuronas excitatorias y confirmaron la hipótesis de que las interrupciones de la sinapsis al comportamiento estaban localizadas en las neuronas excitatorias.

El equipo de investigación también demostró que cuando IL1RAPL1 no puede unirse a PTP a través del sinapsis, la composición química de IL1RAPL1 cambia, con un bloqueo casi completo de un proceso llamado fosforilación de tirosina en su secuencia de aminoácidos. Este cambio en la propiedad innata de IL1RAPL1 va acompañado de la exclusión de IL1RAPL1 de la sinapsis. Debido a que IL1RAPL1 es crucial para la maduración de la sinapsis, esta exclusión conduce a disminuciones estructurales y funcionales de la sinapsis. La interrupción del cerebro a un nivel tan fundamental conduce al aumento de la ansiedad y la disminución del sueño que se observa en los ratones mutantes PTP.

Se han realizado varios estudios que vinculan las CAM sinápticas con comportamientos anormales de los ratones. En particular, este estudio ofrece la primera descripción general completa de cómo las CAM están vinculadas con el sueño, una función cerebral fundamental. Además, ningún estudio previo ha asociado un par específico de CAM presinápticas y postsinápticas con el sueño o comportamientos relacionados con el sueño, como la hiperactividad y la ansiedad. Dado que las mutaciones en el gen que codifica para PTP están asociadas con numerosos trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y el síndrome de piernas inquietas (un tipo de trastorno del sueño), y cada uno de estos trastornos afecta del 1% al 5% de los la población general en todo el mundo, este estudio arroja luz sobre cómo los cambios en PTP pueden conducir a síntomas que recuerdan a los trastornos antes mencionados.

El desarrollo del cerebro durante las etapas embrionaria y posnatal temprana es crucial para la expresión adecuada de comportamiento y funciones relacionadas con el cerebro. Este estudio muestra que incluso la interrupción singular de la interacción PTP-IL1RAPL1, entre muchos pares posibles de CAM presinápticas y postsinápticas, tiene consecuencias que duran toda la vida del organismo, como una reducción permanente del sueño. Dado que el sueño es esencial para la supervivencia, la interrupción de un solo par de unión en la sinapsis puede tener consecuencias de tan largo alcance que habla de la importancia de este descubrimiento, que mejorará nuestra comprensión de cómo los componentes básicos del cerebro influyen en los comportamientos complejos. como dormir.

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El déficit de BIN1 afecta la comunicación de las células cerebrales y la consolidación de la memoria. Más información: Haram Park et al. La interacción transsináptica PTP IL 1 RAPL 1 dependiente de empalme regula la formación de sinapsis y el sueño no REM, The EMBO Journal (2020). DOI: 10.15252/embj.2019104150 Información del diario: EMBO Journal

Proporcionado por el Instituto de Ciencias Básicas Cita: La molécula de adhesión celular regula la formación de sinapsis y el sueño no REM (2020, 14 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-cell-adhesion-molecule-synapse-formation.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.