La mutación de la enfermedad de Parkinson desvía el hierro en el cerebro

G2019S LRRK2 induce la acumulación de hierro en la microglía inflamatoria in vivo. Crédito: Mamais A et al., 2021, PLOS Biology, CC-BY 4.0 (creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Una mutación genética común para la enfermedad de Parkinson provoca la mala localización del hierro en la microglía activada, según un nuevo estudio publicado el 16 de diciembre en la revista de acceso abierto PLOS Biology, por Mark Cookson del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y colegas. Los resultados pueden ayudar a explicar la acumulación de hierro tóxico en las áreas cerebrales afectadas por la enfermedad y proporcionar una base para el desarrollo de terapias diseñadas para corregir el defecto del tráfico de hierro.

Las mutaciones en el gen LRRK2 representan aproximadamente el 5 % de todos los casos de enfermedad de Parkinson familiar y aproximadamente el 1 % de los casos de enfermedad no familiar. LRRK2 es una quinasa, una enzima que regula otras proteínas mediante la adición de un grupo fosfato, y se sabe que las mutaciones causantes de enfermedades aumentan la actividad quinasa de la enzima. Uno de los objetivos que regula LRRK2 se llama Rab8a, una proteína que, junto con muchas otras de la familia Rab, ayuda a controlar el movimiento o «tráfico» de una amplia variedad de vesículas celulares (compartimentos subcelulares unidos a la membrana). Uno de los trabajos de Rab8a es regular la importación de hierro a la célula a través del receptor de transferrina y ayudar a reciclar ese receptor de regreso a la membrana después de que libera la transferrina y el hierro que transporta.

Para entender cómo las mutaciones LRRK2 encontradas en la enfermedad de Parkinson podrían afectar este proceso, los autores primero visualizaron los movimientos de Rab8a en astrocitos de ratón que contenían LRRK2 con una mutación patógena. Descubrieron que la proteína mutante era responsable de redirigir Rab8a lejos de su ubicación normal en el compartimiento de reciclaje endocítico y secuestrarlo en los lisosomas dañados.

Esta mala localización de Rab8a tuvo un efecto claro en el receptor de transferrina: en las células que contenía LRRK2 normal, el receptor de transferrina se distribuyó entre múltiples tipos de vesículas. Sin embargo, en las células que contenían el mutante LRRK2 de Parkinson, el receptor de transferrina y su hierro se agruparon en los mismos lisosomas dañados donde se encontraron Rab8a y LRRK2 mutante. Esa misma mala localización de Rab8a y de los receptores de transferrina se observó en la microglía activada derivada de células humanas portadoras de una mutación patogénica en LRRK2. La microglía es un impulsor clave de la inflamación en el cerebro. Finalmente, cuando los ratones que portaban la misma mutación de Parkinson fueron expuestos a un desencadenante proinflamatorio, el hierro se acumuló en la microglía del cuerpo estriado, una región del cerebro que controla el movimiento y es una de las partes del cerebro más prominentes afectadas por la enfermedad de Parkinson.

«Nuestros datos sugieren que un paso clave en la patogenia de la enfermedad de Parkinson LRRK2 es la interacción de la proteína con Rab8a y su efecto subsiguiente sobre la mala localización del hierro en la microglía activada», dijo Cookson. El depósito de hierro en el cerebro es una característica de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, y su acumulación puede impulsar la producción de radicales libres y el daño a las mitocondrias, ambos considerados pasos críticos en la cascada de la enfermedad. «Estos resultados deberían ayudarnos a comprender las implicaciones del bloqueo de LRRK2 como potencial terapéutico para la enfermedad de Parkinson».

«Nuestro estudio demuestra una regulación alterada del hierro en modelos de la enfermedad de Parkinson basados en el gen LRRK2», añade Cookson. «Los datos anteriores han demostrado que el hierro se puede depositar en el cerebro, lo que ahora vinculamos con una causa genética conocida de la enfermedad de Parkinson que puede ser relevante para nuevos tratamientos».

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Cómo las obstrucciones de proteínas en las entradas celulares causan la enfermedad de Parkinson Más información: Mamais A, Kluss JH, Bonet-Ponce L, Landeck N, Langston RG, Smith N, et al . (2021) Las mutaciones en LRRK2 vinculadas a la enfermedad de Parkinson secuestran Rab8a para dañar los lisosomas y regulan la absorción de hierro mediada por transferrina en la microglía. PLoS Biol 19(12): e3001480. doi.org/10.1371/journal.pbio.3001480 Información de la revista: PLoS Biology

Proporcionado por Public Library of Science Cita: La mutación de la enfermedad de Parkinson desvía el hierro en el cerebro (2021, 16 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-parkinson-disease-mutation-misdirects-iron.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.