La protección de las células beta contra el estrés puede proteger contra la diabetes tipo 1
Stephan Kissler y Peng Yi. Crédito: Joslin Diabetes Center
La diabetes tipo 1 ocurre cuando el propio sistema inmunitario de una persona destruye las células beta productoras de insulina en el páncreas. En los últimos años, los científicos han aprendido cómo hacer crecer grandes volúmenes de células beta de reemplazo, pero los investigadores todavía están probando muchas opciones para proteger estas células contra el ataque inmunológico. Los investigadores del Centro de Diabetes Joslin ahora han encontrado una estrategia inusual que eventualmente puede ayudar a proteger las células beta trasplantadas o retrasar el inicio original de la enfermedad.
La investigación en modelos de ratón y en células humanas ha demostrado que dirigirse a una proteína llamada renalasa puede proteger a las células beta contra el ataque autoinmune al fortalecerlas contra el estrés, dice Stephan Kissler, investigador de la Sección de Inmunobiología de Joslin y profesor asociado de medicina en Harvard. Medical School y coautor principal de un artículo que describe el trabajo en Nature Metabolism.
Kissler, el coautor principal Peng Yi, Ph.D., y sus colegas también demostraron que un El fármaco inhibe la renalasa y aumenta la supervivencia de las células beta en esos modelos de laboratorio.
El estudio de Joslin se une a un conjunto creciente de evidencia que sugiere que los problemas funcionales con las propias células beta pueden ayudar a desencadenar el ataque autoinmune en la diabetes tipo 1 , dicen Kissler y Yi, quien es investigador asistente en la Sección de Biología Regenerativa y Celular de los Islotes. «Es posible que tenga genes que hacen que la célula beta sea un poco disfuncional y más propensa a convertirse en un objetivo del sistema inmunitario», explica Kissler.
La investigación comenzó con una conversación informal en el pasillo entre Kissler y Yi sobre formas potenciales de proteger las células beta del ataque autoinmune. Los dos terminaron lanzando una apuesta audaz para intentar inhibir genes en todo el genoma, uno a la vez, utilizando una técnica de detección basada en el método de edición de genes CRISPR con una línea de células beta de un ratón «diabético no obeso» (NOD). que modela la diabetes tipo 1. «La exploración CRISPR del genoma completo es una herramienta poderosa para el descubrimiento de nuevos objetivos y esperábamos que nos ayudara a encontrar cualquier mutación que proteja a la célula beta», dice Yi.
La exploración CRISPR para las células beta supervivientes produjo una docena de genes de interés. El más llamativo fue el gen de la renalasa, que investigaciones anteriores habían demostrado que está asociado con la diabetes tipo 1.
Luego, los investigadores crearon células beta de ratón NOD, algunas con el gen de la renalasa funcionalmente «inactivado» y otras no. Trasplantaron estas células a ratones NOD con diabetes autoinmune.
Las células beta intactas murieron, pero las células sin renalasa sobrevivieron. «Este fue un modelo de investigación muy blanco y negro», comenta Kissler. «Si las células no están protegidas, desaparecen».
Luego, los investigadores observaron si las células que carecían del gen de la renalasa provocaban una respuesta disminuida de las células inmunitarias T (que encabezan el ataque autoinmune ) en un plato. Los científicos descubrieron que era menos probable que un tipo de célula T atacara a estas células inactivadas que a las células beta normales.
Pero, ¿qué estaba ralentizando este ataque autoinmune?
En un trabajo anterior para Para analizar la supervivencia de las células beta, Yi había analizado cómo las células responden a una condición llamada estrés del retículo endoplásmico (RE). Ahora, cuando el equipo probó tres formas de introducir estrés ER en células beta de ratón en un plato, los investigadores vieron que la mutación de la renalasa estaba protegiendo contra esta condición.
En el siguiente paso, para ver si los mismos mecanismos estaban trabajando en células humanas, el equipo se unió a Douglas Melton del departamento de Células Madre y Biología Regenerativa de Harvard para crear células beta humanas para pruebas similares en un plato. «Nuevamente, vimos que la inactivación de la renalasa protegía a las células contra el estrés del RE», dice Kissler.
Las funciones de la renalasa no se comprenden bien, pero Yi y Kissler sabían que la proteína es una enzima (que a menudo puede ser el objetivo de los compuestos farmacológicos) y que otros científicos habían producido un mapa estructural de cristal tridimensional de la proteína.
Preguntándose si este mapa daría pistas para descubrir un compuesto que podría atacar a la renalasa, los investigadores de Joslin comenzaron trabajando con Celia Schiffer de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Los biólogos estructurales de las instalaciones centrales de diseño de fármacos basados en la estructura de la universidad pronto notaron que la renalasa es muy similar a otra enzima que es inhibida por los fármacos existentes, incluido un fármaco conocido como pargilina que fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos hace casi 60 años para tratar la hipertensión.
Al probar pargyline en su modelo de trasplante de ratón, los investigadores de Joslin descubrieron que el fármaco protegía extremadamente bien a las células beta, dice Kissler. Al estudiarlo en las propias células beta de ratón, los científicos demostraron que la pargilina de hecho estaba protegiendo contra el estrés del RE. En experimentos con células humanas, la pargilina también mostró un efecto protector.
Kissler y Yi esperan probar la pargilina en un ensayo clínico piloto para ver si retrasa el progreso de la diabetes tipo 1 de nueva aparición en un pequeño número de pacientes «Dado que está aprobado por la FDA y el fármaco es seguro, este sería el mejor enfoque para probar si la protección que observamos en ratones y células humanas se mantendrá en las personas», comenta Kissler. Si los resultados de la investigación continúan siendo positivos, su próximo objetivo será encontrar el respaldo de la industria para desarrollar un fármaco de molécula pequeña que brinde una protección aún mejor que la pargilina.
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La epidemia de enfermedades autoinmunes empuja a los investigadores en una nueva dirección Más información: La pantalla CRISPR in vivo a escala del genoma identifica al RNLS como un objetivo para la protección de las células beta en la diabetes tipo 1, Nature Metabolism, DOI: 10.1038/s42255-020-0254-1 , www.nature.com/articles/s42255-020-0254-1 Información de la revista: Nature Metabolism
Proporcionado por Joslin Diabetes Center Cita: La protección de las células beta contra el estrés puede proteger contra la diabetes tipo 1 (27 de julio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2020-07-beta-cells-stress -diabetes.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.