La proteína de edición de ARN ADAR1 protege los telómeros y favorece la proliferación de células cancerosas
Dr. Kazuko Nishikura. Crédito: Instituto Wistar
Los científicos del Instituto Wistar identificaron una nueva función de ADAR1, una proteína responsable de la edición del ARN, y descubrieron que la isoforma ADAR1p110 regula la estabilidad del genoma en los extremos de los cromosomas y es necesaria para la proliferación continua de células cancerosas. Estos hallazgos, publicados en Nature Communications, revelan una función oncogénica adicional de ADAR1 y reafirman su potencial como diana terapéutica en el cáncer.
El laboratorio de Kazuko Nishikura, Ph.D., profesor del Programa de Regulación y Expresión Génica del Centro Oncológico del Instituto Wistar, fue uno de los primeros en descubrir ADAR1 en células de mamíferos y en caracterizar el proceso de edición del ARN y su múltiples funciones en la célula.
Al igual que cambiar una o más letras en una palabra escrita, la edición de ARN permite a las células realizar modificaciones discretas en nucleótidos individuales dentro de una molécula de ARN. Este proceso puede afectar el metabolismo del ARN y cómo se traduce en proteínas y tiene implicaciones para los trastornos neurológicos y del desarrollo y la inmunidad antitumoral.
Hay dos formas de la proteína ADAR1, ADAR1p150 y ADAR1p110. Si bien la función de edición del ARN del primero, ubicado en el citoplasma, se ha caracterizado ampliamente, la función de la isoforma nuclear ADAR1p110 sigue siendo esquiva.
«Descubrimos que en el núcleo, ADAR1p110 supervisa un mecanismo similar para ADAR1p150, la variante citoplasmática más conocida, pero el proceso de edición en este caso se dirige a estructuras de ácido nucleico particulares llamadas R-loops cuando se forman en los extremos de los cromosomas», dijo Nishikura. «A través de esta función, ADAR1p110 parece ser esencial para la proliferación de células cancerosas».
Los bucles R se forman durante la transcripción del gen cuando, en lugar de disociarse de su hebra de ADN molde, el ARN recién sintetizado permanece unido a él, dando lugar a un híbrido ADN/ARN estable. Si bien estas estructuras pueden ser beneficiosas para la regulación transcripcional en ciertas condiciones, la acumulación de bucles R puede causar daños en el ADN, reordenamientos cromosómicos e inestabilidad genómica y está relacionada con trastornos neurológicos y cáncer.
Nishikura y sus colegas descubrieron que ADAR1p110 ayuda a las células a resolver los bucles R y previene su acumulación editando tanto las cadenas de ADN como las de ARN involucradas en la estructura y facilitando la degradación de la cadena de ARN por la enzima RNasa H2.
En particular, los investigadores encontraron que ADAR1p110 el agotamiento da como resultado la acumulación de bucles R en los extremos de los cromosomas, lo que indica que ADAR1p110 actúa sobre los bucles R formados en las regiones teloméricas y es necesario para preservar la estabilidad de los telómeros.
Los telómeros sirven como un reloj interno que indica la normalidad células cuando es hora de dejar de proliferar. Al igual que la capa de plástico en las puntas de los cordones de los zapatos, los telómeros protegen los extremos de los cromosomas de la pérdida de material genético en cada división celular, ya que su acortamiento progresivo finalmente desencadena la detención del crecimiento o la muerte celular.
Las células cancerosas evitan este mecanismo para volverse inmortal. Los investigadores descubrieron que el agotamiento de ADAR1p110 conduce a un daño extenso en el ADN telomérico y detiene la proliferación específicamente en las células cancerosas.
«Recientemente se ha sugerido que los inhibidores de ADAR1 podrían potenciar la respuesta del tumor a la inmunoterapia al interferir con ciertas funciones citoplasmáticas de ADAR1p150», dijo Nishikura. «Basándonos en nuestros hallazgos sobre el papel del ADAR1p110 nuclear en el mantenimiento de la estabilidad de los telómeros en las células cancerosas, predecimos que los inhibidores de ADAR1 serían terapias anticancerígenas muy efectivas al interferir con dos funciones ADAR1 prooncogénicas diferentes e independientes ejercidas por las dos isoformas».
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Nueva función descubierta para ADAR1 en la protección de células estresadas de la muerte apoptótica Más información: La enzima editora de ARN ADAR1 regula la formación del bucle R y la estabilidad del genoma en los telómeros de las células cancerosas, Nature Comunicaciones, 2021. Publicación en línea. Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por The Wistar Institute Cita: La proteína de edición de ARN ADAR1 protege los telómeros y apoya la proliferación en las células cancerosas (2021, 12 de marzo) recuperado 30 Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-rna-protein-adar1-telomeres-proliferation.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.