La proteína faltante ayuda al cáncer de pulmón de células pequeñas a evadir las defensas inmunitarias
El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es un cáncer altamente metastásico. El hígado es uno de los sitios comunes de metástasis, como se ve en esta imagen de hígado de ratón con lesiones metastásicas de SCLC. Los tumores de SCLC están compuestos de células epiteliales estrechamente empaquetadas con pocas células inmunitarias que se infiltran dentro del tumor. Crédito: Centro médico de UT Southwestern . Los hallazgos, publicados en línea hoy en Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, podrían conducir a nuevos tratamientos para SCLC, que no tiene terapias efectivas.
A pesar de décadas de estudio, el subconjunto SCLCa de cáncer de pulmón que representa alrededor del 13 por ciento de los diagnósticos de cáncer de pulmón tiene un pronóstico muy malo, con solo alrededor del 6 por ciento de los pacientes que sobreviven cinco años después del diagnóstico. Durante los últimos 30 años, esta enfermedad se ha tratado con una combinación de quimioterapias. Aunque la mayoría de los tumores SCLC inicialmente responden al tratamiento, la mayoría de los pacientes recaen dentro de un año.
Estos tumores tienden a portar muchas mutaciones genéticas y, por lo general, son un buen predictor de una fuerte respuesta a la inmunoterapia. Sin embargo, dice Esra Akbay, Ph.D., profesora asistente de patología y miembro del Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center en UTSW, los medicamentos de inmunoterapia tienden a no funcionar bien para los pacientes con SCLC y, por lo general, prolongan la supervivencia unos pocos meses.
«La incapacidad del SCLC para responder a la inmunoterapia nos hizo pensar que podría haber algo en estos tumores que les permitiera evolucionar para esconderse del sistema inmunitario», dice Akbay. «Pensamos que podría haber defectos en la forma en que estos tumores se comunican con las células inmunitarias que se supone que los reconocen como cáncer».
Para investigar esta idea, Akbay y sus colegas analizaron conjuntos de datos de cáncer disponibles públicamente de tumores de pacientes. y datos recopilados de líneas de células tumorales humanas en UTSW para comparar proteínas en las superficies de células SCLC con células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que tienden a responder mejor a la inmunoterapia. Rápidamente notaron que a las células SCLC les faltaba la proteína de superficie NKG2DL, que se sabe que interactúa con las células asesinas naturales (NK). Las células NK constituyen una parte clave del sistema inmunológico innato, una parte antigua evolutiva del sistema de defensa natural del cuerpo que monitorea continuamente a los invasores extraños para lanzar un ataque.
Los datos de modelos de SCLC en ratones confirmaron que el La versión de roedor de NKG2DL también faltaba en las superficies de sus células cancerosas. Cuando los investigadores examinaron los tumores de los animales, encontraron muchas menos células inmunitarias en comparación con las de los modelos de NSCLC en ratones. Además, las células inmunitarias en los tumores de SCLC no se activaron y, por lo tanto, no estaban preparadas para luchar.
Para comprender mejor qué papel juega NKG2DL en la inmunidad de SCLC, Akbay y sus colegas manipularon genéticamente las líneas celulares de SCLC para obligarlas a para producir esta proteína en sus superficies. Cuando implantaron estas células en ratones, desarrollaron tumores más pequeños y tenían menos probabilidades de propagarse. Estos tumores tenían una población significativamente mayor de células inmunitarias que los tumores SCLC que no expresaban NKG2DL, y muchas más células inmunitarias en los tumores con NKG2DL estaban activadas y listas para combatir.
Akbay explica que algunas quimioterapias los fármacos pueden inducir la expresión superficial de NKG2DL; sin embargo, cuando ella y sus colegas dosificaron líneas celulares de SCLC con estos medicamentos, no incitaron a las células a producir esta proteína. Investigaciones posteriores mostraron que el gen de NKG2DL no estaba mutado, lo que sugiere que faltaba esta proteína debido a un problema con la activación del gen, en lugar de un gen defectuoso. Efectivamente, otros experimentos demostraron que en las células SCLC, el gen responsable de producir NKG2DL está oculto detrás del ADN fuertemente enrollado, lo que hace imposible que la maquinaria celular que traduce este gen en una proteína acceda a él. Cuando los investigadores dosificaron modelos animales de SCLC con medicamentos llamados inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), que aflojan las bobinas de ADN, las células SCLC comenzaron a expresar NKG2DL en sus superficies, lo que se tradujo en tumores significativamente más pequeños que tenían más células inmunitarias activadas.
Neuroendocrino Los tumores, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas, no son muy visibles para las células inmunitarias debido a la falta de proteínas de superficie llamadas NKG2DL. Un estudio de UT Southwestern encontró que los medicamentos inhibidores de HDAC permiten que se produzcan estas proteínas, lo que hace que las células tumorales sean reconocidas y atacadas por las células inmunitarias. Crédito: UT Southwestern Medical Center
Volviendo a un conjunto de datos públicos sobre el cáncer, los investigadores observaron que el neuroblastoma, uno de los cánceres infantiles más comunes, también suele carecer de NKG2DL en la superficie de sus células. Cuando los investigadores dosificaron líneas celulares de neuroblastoma con inhibidores de HDAC, también comenzaron a expresar NKG2DL en la superficie.
Juntos, dice Akbay, estos hallazgos podrían conducir a nuevas formas de predecir con mayor precisión el pronóstico de un paciente y guiar mejores opciones de tratamiento para SCLC, neuroblastoma y potencialmente otros tipos de cáncer. Los pacientes cuyas superficies de células tumorales carecen de NKG2DL pueden tener una enfermedad más agresiva que es poco probable que responda a los medicamentos de inmunoterapia, explica. Pero la esperanza es que el tratamiento con inhibidores de HDAC pueda estimular el sistema inmunitario de los pacientes para combatir estos tumores, mejorando la eficacia de la inmunoterapia.
«Cuanto más sepamos sobre cómo el sistema inmunitario interactúa con el cáncer», dice Akbay, » más podremos aprovechar el sistema de defensa inherente del cuerpo para combatir esta enfermedad».
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‘Repensar’ qué células inmunitarias son la mejor arma contra el cáncer de pulmón Más información: Mingrui Zhu et al, Evasion of Innate Immunity Contributes to Small Cell Lung Cancer Progression and Metástasis , Investigación del cáncer (2021). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2808 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por UT Southwestern Medical Center Cita: La proteína faltante ayuda al pulmón de células pequeñas el cáncer evade las defensas inmunitarias (25 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-protein-small-cell-lung-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.