La supercomputación expone posibles vías para inhibir el COVID-19
Un equipo dirigido por la ORNL estudió la proteína de punta del SARS-CoV-2 en el estado trímero, que se muestra aquí, para identificar las transiciones estructurales que podrían interrumpirse para desestabilizar la proteína y anular sus efectos nocivos efectos Crédito: Debsindhu Bhowmik/ORNL, Departamento de Energía de EE. UU.
Para explorar el funcionamiento interno del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2, o SARS-CoV-2, investigadores del Laboratorio Nacional Oak Ridge del Departamento de Energía desarrollaron una técnica novedosa.
El equipo, que incluye a los científicos computacionales Debsindhu Bhowmik, Serena Chen y John Gounley, realizó simulaciones de dinámica molecular del nuevo virus que causó la pandemia de la enfermedad COVID-19 en la supercomputadora Summit de ORNL, un sistema IBM AC922. Luego, los investigadores analizaron el resultado con un enfoque de aprendizaje profundo personalizado para producir una imagen molecular completa de la proteína «pico» en la superficie del virus.
Este método les permitió identificar regiones flexibles específicas, que estudiaron en detalle extremo para revelar objetivos terapéuticos prometedores. Apuntar a estos objetivos podría crear vías de tratamiento más confiables que interrumpan las transiciones estructurales clave en el ciclo de vida del virus y al mismo tiempo respalden la respuesta inmune natural del cuerpo.
«Una mejor comprensión de la proteína del pico podría complementar las vacunas actuales contra el COVID-19 informando sobre nuevos tratamientos y brindando información sobre el diseño potencial de fármacos», dijo Bhowmik.
Usando el código Nanoscale Molecular Dynamics, o NAMD, en Summit, la supercomputadora más poderosa del país, los investigadores simularon las moléculas de las proteínas estructuras para SARS-CoV-2 y otros tres coronavirus humanos: SARS-CoV-1, MERS-CoV y HCoV-HKU1. Después de completar esta comparación única y completa de cuatro proteínas de punta diferentes, compararon los componentes y el comportamiento del SARS-CoV-2 con miles de estructuras de muestra de otros virus utilizando una arquitectura de aprendizaje profundo llamada codificador automático variacional convolucional o CVAE.
Estos esfuerzos revelaron regiones previamente inexploradas de la proteína espiga del coronavirus en las que la intervención médica dirigida podría evitar que el SARS-CoV-2 infecte células sanas. Los investigadores presentaron sus hallazgos en el IEEE Big Data Workshop para COVID-19, y su artículo se publica en las actas de la Conferencia internacional IEEE 2021 sobre Big Data.
Cada proteína de pico contiene tres cadenas de proteínas, o protómeros, que se conocen colectivamente como el trímero. Cada protómero comprende el dominio amino-terminal o NTD; el dominio de unión al receptor, o RBD; y el dominio S2. El NTD y el RBD están ubicados en la subunidad S1 de la proteína espiga, mientras que el dominio S2 reside en la subunidad S2.
«Todos estos coronavirus tienen protómeros que se ensamblan para formar un trímero, lo que significa que tienen estructuras intrínsecamente flexibles que potencialmente pueden manipularse durante el ensamblaje», dijo Chen.
Después de confirmar que el SARS-CoV-2 tiene la misma flexibilidad estructural que se encuentra en otros coronavirus, el equipo estudió la proteína de pico en el protómero y el estado del trímero para identificar las transiciones estructurales que podrían interrumpirse para desestabilizar la proteína y anular sus efectos nocivos.
Los investigadores descubrieron que dos regiones de la proteína espiga se vuelven vulnerables sin la presencia de ciertas estructuras estabilizadoras llamadas láminas beta. Estas regiones son las partes del dominio S2 que controlan la fusión de las membranas entre el virus y un huésped y la «bisagra» que conecta las subunidades S1 y S2.
Las simulaciones en Summit generaron datos de proteínas de punta para el protómero, que se muestran en amarillo, y para el trímero, que se muestra en naranja, que el equipo analizó utilizando una nueva técnica de aprendizaje profundo. Crédito: Debsindhu Bhowmik/ORNL, Departamento de Energía de EE. UU.
Además, descubrieron que los anticuerpos reconocían sitios similares en las otras proteínas de punta de coronavirus, lo que llevó al equipo a concluir que interrumpir la formación de láminas beta y evitar que los protómeros interactúen entre sí podría evitar que la proteína espiga forme un trímero estable y aumentar las respuestas inmunitarias al SARS-CoV-2.
«Creemos que estas dos regiones están involucradas en ayudar a que la proteína espiga forme el trímero», Chen dijo. «La aplicación de tratamientos en estas regiones podría evitar que el virus complete este proceso e infecte las células huésped».
Muchos estudios anteriores se han centrado exclusivamente en RBD porque este dominio se une directamente a la enzima convertidora de angiotensina 2, o ACE2, receptores en células humanas. Los científicos decidieron ampliar su investigación para incluir otras áreas porque, a pesar del papel crucial que desempeña en la infección de un huésped, RBD representa solo el 15 % de la proteína de punta.
«Estudiar la proteína de punta completa en detalle nos permitió ubicar objetivos prometedores para enfoques médicos más allá de los que ya han sido identificados en RBD», dijo Bhowmik.
El equipo recibió una asignación informática en Summit, que se encuentra en Oak Ridge Leadership Computing Facility, a través del Consorcio de Computación de Alto Rendimiento COVID-19.
«Al comienzo de este proyecto, nuestros cálculos detallados revelaron que necesitaríamos ejecutar muchas simulaciones y generar una enorme cantidad de datos para sacar conclusiones científicas», aseguró Gounley. «Summit proporcionó la inmensa potencia de cómputo que necesitábamos para manejar esa carga de trabajo».
Aunque los investigadores originalmente crearon su CVAE para caracterizar la estructura de una pequeña proteína a la vez, desarrollaron una versión más avanzada para examinar efectivamente múltiples proteínas mucho más grandes simultáneamente. Sin esta actualización, no podrían haber analizado fácilmente los datos de la simulación porque la proteína del pico del SARS-CoV-2 es ocho veces más grande que las proteínas para las que se diseñó originalmente el CVAE.
«Esta técnica de aprendizaje profundo transforma cantidades masivas de datos en cantidades manejables de datos mientras se asegura que todo permanezca intacto y preciso», dijo Bhowmik. «Comprimimos toda la proteína en un solo punto que podemos trazar en un gráfico para ver cómo evoluciona la estructura con el tiempo».
El equipo planea continuar estudiando la proteína del pico del SARS-CoV-2 y anticipa que sus métodos podrían aplicarse para realizar análisis adicionales de proteínas espiga en otros virus complejos.
Este trabajo fue apoyado por la Oficina de Ciencias del DOE, el programa de Diseño Conjunto de Soluciones Informáticas Avanzadas para el Cáncer y el Proyecto Informático Exascale. Los investigadores utilizaron los recursos de la OLCF, una instalación para usuarios de la Oficina de Ciencias del DOE ubicada en ORNL.
UT-Battelle administra el Laboratorio Nacional Oak Ridge para la Oficina de Ciencias del DOE, el mayor patrocinador de la investigación básica en la física ciencias en los Estados Unidos. La Oficina de Ciencias del DOE está trabajando para abordar algunos de los desafíos más apremiantes de nuestro tiempo.
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El estudio detalla los cambios en la proteína espiga de Omicron Más información: Serena H. Chen et al, How Distinct Structural Flexibility within SARS-CoV-2 Spike Protein Reveals Potential Therapeutic Targets, Conferencia internacional IEEE 2021 sobre Big Data (Big Data) (2022). DOI: 10.1109/BigData52589.2021.9671323 Proporcionado por el Laboratorio Nacional de Oak Ridge. news/2022-01-supercomputing-exposes-potential-pathways-inhibiting.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.