La terapia de ADN de diseño elimina las células madre del cáncer y trata el mieloma múltiple en ratones
La imagen de la izquierda representa una vista microscópica de la médula ósea de un ratón con mieloma tratado con control, y la imagen de la derecha representa lo mismo para un ratón con mieloma ratón tratado con el oligonucleótido antisentido ION251, una terapia experimental. Los puntos rojos representan la proteína IRF4 dentro de las células de mieloma humano, que son mucho más escasas después del tratamiento con ION251. Crédito: Ciencias de la Salud de UC San Diego
Muchos pacientes con mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre, eventualmente desarrollan resistencia a un tratamiento tras otro. Eso se debe en parte a que las células madre cancerosas impulsan las células enfermas que se autorenuevan continuamente. Si una terapia no puede destruir por completo estas células madre malignas, es probable que el cáncer siga reapareciendo.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego e Ionis Pharmaceuticals están adoptando un nuevo enfoque específico para el tratamiento del mieloma que silencia el IRF4, un gen que permite que las células madre del mieloma y las células tumorales proliferen y sobrevivan. Estudios anteriores han demostrado que los niveles altos de IRF4 están asociados con tasas de supervivencia general más bajas para los pacientes con la enfermedad.
En un estudio publicado el 20 de enero de 2021 en Cell Stem Cell, el equipo detalla sus éxitos al inhibir IRF4 con un oligonucleótido antisentido, una pieza de ADN diseñada específicamente para unirse al material genético que codifica IRF4, lo que hace que se degrade. El medicamento antisentido en investigación oligonucleótido desarrollado por Ionis y conocido como ION251 redujo la carga de la enfermedad, redujo la abundancia de células madre del mieloma y aumentó la supervivencia de los ratones con mieloma humano, según los datos del estudio preclínico.
Los autores dicen que los resultados respaldan una Fase I ensayo clínico lanzado recientemente para evaluar la seguridad y eficacia de ION251 para tratar humanos con mieloma.
«Como científicos, no solemos tener contacto directo con los pacientes, como un recordatorio diario de lo que nuestra investigación podría hacer , o por qué es importante», dijo la coautora principal Leslie Crews, Ph.D., profesora asistente en la División de Medicina Regenerativa de la Facultad de Medicina de UC San Diego. «Pero he estado trabajando con un grupo de apoyo local para pacientes con mieloma múltiple. Ellos me inspiran. Hacen las preguntas más perspicaces y realmente lo hacen personal. Espero que este trabajo eventualmente les brinde nuevos tratamientos potenciales para prevenir una recaída. , y en última instancia mejorar».
La Facultad de Medicina de UC San Diego e Ionis Pharmaceuticals tienen una larga historia de colaboración en el desarrollo de medicamentos antisentido en investigación. Se han aprobado comercialmente varios medicamentos antisentido de Ionis, incluido SPINRAZA, una terapia para la atrofia muscular espinal, aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Además, varias otras terapias se encuentran actualmente en ensayos clínicos.
Un desafío al que se enfrentan los investigadores del mieloma es que las células del mieloma no crecen bien en placas de laboratorio. Para estudiar la enfermedad y probar nuevos tratamientos, el mejor método, dijo Crews, es trasplantar células de mieloma humano a ratones que carecen de un sistema inmunológico y, por lo tanto, no rechazarán las células humanas, lo que hace que los avatares de cada paciente único, de alguna manera.
El equipo probó ION251 en estos avatares de ratones con mieloma. En comparación con los ratones no tratados, los ratones tratados tenían significativamente menos células de mieloma después de dos a seis semanas de tratamiento. Además, del 70 al 100 por ciento de los ratones tratados sobrevivieron, mientras que ninguno de los ratones de control sin tratar sobrevivió. Había 10 ratones en cada grupo de tratamiento o control y recibieron dosis diarias de ION251 o un control durante una semana, seguido de tres dosis por semana.
En experimentos separados usando células humanas aisladas de mieloma o de un donante sano muestras, las dosis de ION251 utilizadas fueron suficientes para erradicar las células madre del mieloma y preservar las células sanguíneas sanas.
«Los resultados de estos estudios preclínicos fueron tan sorprendentes que la mitad de las imágenes de microscopía que tomamos para comparar muestras de médula ósea entre los ratones tratados y no tratados seguían sin aparecer en los ratones tratados, no pudimos encontrar ninguna célula de mieloma que nos quedara para estudiar», dijo Crews, quien también es miembro asociado del Centro de Cáncer Moores y miembro del Instituto de Investigación Clínica y Traslacional Altman en la Universidad de California en San Diego. «Hace que la ciencia sea más difícil, pero me da esperanza para los pacientes».
Además de funcionar por sí solo, el tratamiento mejoró la sensibilidad de las células tumorales del mieloma a las terapias estándar contra el cáncer. Los investigadores también profundizaron en los mecanismos en juego y describieron los efectos moleculares de la información de inhibición de IRF4 que aclara cómo se forma el mieloma en primer lugar y cómo funciona el tratamiento.
«Estos estudios de prueba de principio permitirá el rápido desarrollo clínico de la inhibición de IRF4 mediada por oligonucleótidos antisentido para prevenir la recaída del mieloma impulsada por células madre cancerosas resistentes a los medicamentos», dijo la coautora principal Catriona Jamieson, MD, Ph.D., Presidential Endowed Chair in Cancer de la familia Koman Research, subdirector del Centro de Cáncer Moores, director del Centro Clínico de Células Madre de Sanford y director de la Clínica de Células Madre Alfa CIRM en UC San Diego Health.
El ensayo clínico de Fase I para evaluar la seguridad de ION251 , patrocinado por Ionis Pharmaceuticals, ahora está reclutando participantes en el Moores Cancer Center en UC San Diego Health y en otros lugares. Hay más información disponible en Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04398485.
«Esta colaboración ejemplifica el poder de combinar la tecnología antisentido de Ionis para atacar factores del cáncer que antes no eran farmacológicos, con académicos de clase mundial, investigación traslacional y clínica de instituciones como UC San Diego para llevar rápidamente medicamentos prometedores a los pacientes que los necesitan desesperadamente», dijo el coautor principal A. Robert MacLeod, Ph.D., vicepresidente y director de franquicia de Oncología en Ionis Pharmaceuticals.
Según el Instituto Nacional del Cáncer, el mieloma múltiple es el segundo cáncer de la sangre más común en los Estados Unidos, con más de 32 000 nuevos casos pronosticados en 2020 y una supervivencia a cinco años de solo el 53,9 %.
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En el mieloma múltiple, los niveles elevados de la enzima ADAR1 se asocian con una supervivencia reducida Más información: Cell Stem Cell (2021). www.cell.com/cell-stem-cell/fu … 1934-5909(20)30601-9 Información de la revista: Cell Stem Cell
Proporcionado por la Universidad de California – San Diego Cita: El diseño terapéutico del ADN acaba con el cáncer células, trata el mieloma múltiple en ratones (20 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-dna-therapeutic-cancer-stem-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.