Las células inmunitarias que se infiltran en los tumores pueden desempeñar un papel más importante en el cáncer de lo que se pensaba anteriormente
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La mayoría de las terapias tradicionales contra el cáncer se dirigen a las propias células tumorales o matan indiscriminadamente cualquier célula que se divida rápidamente. Nuevos hallazgos de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego indican que la manipulación de macrófagos, un tipo de célula inmunitaria que se encuentra abundantemente en los tejidos que rodean un tumor, también podría ser una estrategia viable para tratar el cáncer.
El estudio, publicado el 10 de junio de 2020 en PLoS Biology, es el primero en descubrir el papel que desempeña una molécula llamada IRE1 para determinar si los macrófagos promueven la inflamación en los tejidos que rodean las células cancerosas, una región conocida como microambiente tumoral, y eliminan la capacidad de otras células inmunitarias para combatir el cáncer. Se sabe que la inflamación promueve el crecimiento tumoral, lo que convierte a IRE1 en un objetivo atractivo para futuros estudios y desarrollo de fármacos.
«Sabemos que afecta la capacidad de una persona para combatir el cáncer cuando el microambiente tumoral no es correctamente regulado, cuando hay una mezcla de macrófagos proinflamatorios y antiinflamatorios», dijo el autor principal Maurizio Zanetti, MD, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de UC San Diego y director del Laboratorio de Inmunología en el Centro de Cáncer Moores de UC San Diego. «Lo que descubrimos aquí es cómo sucede eso y una forma potencial de revertirlo».
IRE1 es un regulador clave de la respuesta de la proteína desplegada, un proceso celular que las células de los mamíferos usan para lidiar con el estrés. La vida en el microambiente tumoral es estresante para las células inmunitarias y cancerosas, donde pueden verse privadas de oxígeno y nutrientes. IRE1 y la respuesta de la proteína desplegada a menudo pueden determinar si una célula sobrevive en estas condiciones.
En el nuevo estudio, Zanetti y su equipo muestran por primera vez que IRE1 y la respuesta de la proteína desplegada también son responsables de la respuesta de las células inmunitarias. mal funcionamiento en el microambiente tumoral. Los investigadores encontraron que IRE1 regula la activación de los macrófagos, determinando si estas abundantes células inmunitarias secretan moléculas que aumentan la inflamación y al mismo tiempo producen señales que suprimen el sistema inmunitario. También descubrieron que IRE1 aumenta los niveles de PD-L1, una molécula que inhibe otras células inmunitarias.
Para corroborar sus hallazgos en ratones, Zanetti y su equipo buscaron patrones de IRE1 en datos genómicos disponibles en The Cancer Genome Atlas (TCGA), la base de datos de información genómica de miles de tumores humanos de los Institutos Nacionales de Salud. Descubrieron que en los cánceres de mama y de cuello uterino humanos, la presencia del macrófago IRE1 predice la presencia de PD-L1.
La función recientemente descubierta de IRE1 en la regulación de PD-L1 es importante porque la interacción entre PD-L1 en el tumor y su receptor en las células inmunitarias le indica al sistema inmunitario que deje en paz a las células tumorales. Los inhibidores de puntos de control, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer, tratan el cáncer al bloquear esa interacción y, por lo tanto, aumentan la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. Otros estudios recientes han demostrado que la respuesta de una persona a la inmunoterapia anti-PD-L1 depende del PD-L1 presente en sus macrófagos, no en sus células tumorales.
Lo que esto significa, dijo Zanetti, es que un El fármaco terapéutico que inhibe el macrófago IRE1 podría funcionar indirectamente, ya que un IRE1 sin inhibidores de puntos de control podría significar menos PD-L1, eliminando el freno y permitiendo que el sistema inmunitario de una persona ataque mejor las células tumorales por sí mismo.
Para probar este enfoque , el equipo diseñó ratones que carecen del gen IRE1 en sus macrófagos. Estos ratones con deficiencia de IRE1 sobrevivieron al melanoma mejor que los ratones de control.
«La implicación para la terapia es que, en el futuro, podríamos inhibir localmente IRE1 para prevenir específicamente la mala regulación de los macrófagos que infiltrarse en los tumores y así inclinar la balanza a favor del sistema inmunitario en lugar del tumor», dijo Zanetti. «Existe una necesidad urgente de desarrollar inhibidores de IRE1 como terapias para humanos».
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Los investigadores identifican el objetivo del punto de control para la inmunoterapia contra el cáncer colorrectal Más información: Alyssa Batista et al, IRE1 regula la polarización de los macrófagos, la expresión de PD-L1 y la supervivencia del tumor, PLOS Biology (2020) ). DOI: 10.1371/journal.pbio.3000687 Información de la revista: PLoS Biology
Proporcionado por la Universidad de California – San Diego Cita: Las células inmunitarias que se infiltran en los tumores pueden representar un cáncer más grande papel de lo que se pensaba anteriormente (22 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-immune-cells-infiltrating-tumors-bigger.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.