Las células madre ‘invisibles’ evaden las células asesinas naturales usando el ‘interruptor de apagado’ inmunitario
Crédito: CC0 Dominio público
Los científicos de UC San Francisco han descubierto una nueva forma de controlar las células ‘asesinas naturales’ (NK) del sistema inmunitario, un hallazgo con implicaciones para nuevas terapias celulares e implantes de tejido que pueden evadir el rechazo inmunológico. Los hallazgos también podrían usarse para mejorar la capacidad de las inmunoterapias contra el cáncer para detectar y destruir tumores ocultos.
El estudio, publicado el 8 de enero de 2021 en el Journal of Experimental Medicine, aborda un desafío importante para el campo de la medicina regenerativa, dijo el autor principal, Tobias Deuse, MD, Julien IE Hoffman, MD, presidente de cirugía cardíaca en del Departamento de Cirugía de la UCSF.
«Como cirujano cardíaco, me encantaría dejar el negocio para poder implantar células cardíacas sanas para reparar enfermedades del corazón», dijo Deuse, quien es presidente interino y director de cirugía cardíaca mínimamente invasiva en la División de Cirugía Cardiotorácica de Adultos. «Y hay enormes esperanzas de tener algún día la capacidad de implantar células productoras de insulina en pacientes con diabetes o inyectar a los pacientes con cáncer células inmunitarias diseñadas para buscar y destruir tumores. El principal obstáculo es cómo hacer esto de una manera que evite rechazo inmediato por parte del sistema inmunológico».
Deuse y Sonja Schrepfer, MD, Ph.D., también profesora en el Laboratorio de Inmunobiología de Células Madre y Trasplante del Departamento de Cirugía, estudian la inmunobiología de las células madre. Son líderes mundiales en un subcampo científico en crecimiento que trabaja para producir células y tejidos «hipoinmunes» cultivados en laboratorio capaces de evadir la detección y el rechazo por parte del sistema inmunitario. Uno de los métodos clave para hacer esto es diseñar células con códigos de acceso moleculares que activan los «interruptores de apagado» de las células inmunitarias llamados puntos de control inmunitarios, que normalmente ayudan a evitar que el sistema inmunitario ataque a las propias células del cuerpo y modulan la intensidad de las respuestas inmunitarias para evitar el exceso. daños colaterales.
Schrepfer y Deuse utilizaron recientemente herramientas de modificación genética para diseñar células madre hipoinmunes en el laboratorio que son efectivamente invisibles para el sistema inmunitario. En particular, además de evitar las respuestas inmunitarias aprendidas o ‘adaptativas’ del cuerpo, estas células también podrían evadir la respuesta inmunitaria ‘innata’ automática del cuerpo contra patógenos potenciales. Para lograr esto, los investigadores adaptaron una estrategia utilizada por las células cancerosas para mantener a raya a las células inmunitarias innatas: diseñaron sus células para que expresaran niveles significativos de una proteína llamada CD47, que apaga ciertas células inmunitarias innatas activando un interruptor molecular que se encuentra en estas células, llamadas SIRP. Su éxito se convirtió en parte de la tecnología fundacional de Sana Biotechnology, Inc, una empresa cofundada por Schrepfer, quien ahora dirige un equipo que desarrolla una plataforma basada en estas células hipoinmunes para uso clínico.
Pero los investigadores estaban dejado con un misterio en sus manos, la técnica fue más exitosa de lo previsto. En particular, el campo estaba desconcertado de que tales células hipoinmunes modificadas fueran capaces de evadir hábilmente la detección de las células NK, un tipo de célula inmunitaria innata que no se supone que exprese un punto de control SIRP en absoluto.
Células NK son un tipo de glóbulo blanco que actúa como un primer respondedor inmunológico, detectando y destruyendo rápidamente cualquier célula sin una identificación molecular adecuada que demuestre que son células corporales «propias» o al menos residentes permanentes que toman la forma de moléculas altamente individualizadas llamadas MHC clase I (MHC-I). Cuando se elimina artificialmente el MHC-I para evitar el rechazo del trasplante, las células se vuelven susceptibles a la destrucción acelerada de células NK, un rechazo inmunológico que nadie en el campo había logrado inhibir por completo. Los datos de Deuse y Schrepfer de 2019, publicados en Nature Biotechnology, sugirieron que podrían haberse topado con un interruptor de apagado que podría usarse para ese propósito.
«Toda la literatura decía que las células NK no tienen este punto de control, pero cuando observamos células de pacientes humanos en el laboratorio, encontramos SIRP allí, claro como el agua», recordó Schrepfer. «Podemos demostrar claramente que las células madre que diseñamos para sobreexpresar CD47 pueden desactivar las células NK a través de esta vía».
Para explorar sus datos, Deuse y Schrepfer se acercaron a Lewis Lanier, Ph.D., un experto mundial en biología de células NK. Al principio, Lanier estaba seguro de que debía haber algún error, porque varios grupos ya habían buscado SIRP en las células NK y no estaba allí. Pero Schrepfer confiaba en los datos de su equipo.
«Finalmente me di cuenta», dijo Schrepfer. «La mayoría de los estudios que buscaban puntos de control en las células NK se realizaron en líneas celulares cultivadas en laboratorio inmortalizadas, pero estábamos estudiando células primarias directamente de pacientes humanos. Sabía que esa debía ser la diferencia».
Un examen más detallado reveló que Las células NK solo comienzan a expresar SIRP después de que son activadas por ciertas moléculas de señalización inmunitarias llamadas citoquinas. Como resultado, los investigadores se dieron cuenta de que este punto de control inmunitario inducible entra en vigor solo en entornos que ya son inflamatorios y es probable que funcione para modular la intensidad del ataque de las células NK a las células sin la identificación adecuada del MHC de clase I.
«NK han sido una barrera importante para el creciente interés del campo en el desarrollo de productos universales de terapia celular que se pueden trasplantar «listos para usar» sin rechazo, por lo que estos resultados son extremadamente prometedores», dijo Lanier, presidente y profesor distinguido J. Michael Bishop en el Departamento de Microbiología e Inmunología.
En colaboración con Lanier, Deuse y Schrepfer documentaron exhaustivamente cómo las células que expresan CD47 pueden silenciar las células NK a través de SIRP. Si bien otros enfoques pueden silenciar algunas células NK, esta fue la primera vez que alguien pudo inhibirlas por completo. En particular, el equipo descubrió que la sensibilidad de las células NK a la inhibición por parte de CD47 es altamente específica de especie, en línea con su función de distinguir «uno mismo» de «otro» potencialmente peligroso.
Como demostración de este principio , el equipo diseñó células madre humanas adultas con la versión de macaco rhesus de CD47, luego las implantó en monos rhesus, donde activaron con éxito SIRP en las células NK de los monos y evitaron matar las células humanas trasplantadas. En el futuro, el mismo procedimiento podría realizarse a la inversa, expresando CD47 humano en células cardíacas de cerdo, por ejemplo, para evitar que activen las células NK cuando se trasplantan a pacientes humanos.
«Las terapias de células CAR T diseñadas actualmente para el cáncer y las nuevas formas de medicina regenerativa se basan en poder extraer células del paciente, modificarlas en el laboratorio y luego volver a colocarlas en el paciente. Esto evita el rechazo de células extrañas, pero es extremadamente laborioso y costoso». dijo Schrepfer. «Nuestro objetivo al establecer una plataforma de células hipoinmunes es crear productos listos para usar que puedan usarse para tratar enfermedades en todos los pacientes en todas partes».
Los hallazgos también podrían tener implicaciones para la inmunoterapia contra el cáncer, como una forma de impulsar las terapias existentes que intentan superar los puntos de control inmunitarios que utilizan los cánceres para evadir la detección inmunitaria. «Muchos tumores tienen niveles bajos de proteína MHC-I autoidentificada y algunos lo compensan al sobreexpresar CD47 para mantener a raya a las células inmunitarias», dijo Lanier, director del Instituto Parker para la Inmunoterapia del Cáncer en el Centro Integral del Cáncer de la Familia Helen Diller de la UCSF. . «Este podría ser el punto ideal para las terapias con anticuerpos que se dirigen a CD47».
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La edición de genes CRISPR hace que las células madre sean ‘invisibles’ para el sistema inmunitario Más información: Tobias Deuse et al. El punto de control inmunológico SIRPCD47 en las células NK. Revista de Medicina Experimental (2021). DOI: 10.1084/jem.20200839 Información de la revista: Nature Biotechnology , Journal of Experimental Medicine
Proporcionado por la Universidad de California, San Francisco Cita: Células madre ‘invisibles’ evadir las células asesinas naturales usando el ‘interruptor de apagado’ inmunológico (8 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-invisible-stem-cells-evade-natural.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.