Las formas de las proteínas importan en la investigación del Alzheimer

La toxicidad celular, que es mayor en los agregados amorfos de amiloide, muestra que pequeños cambios en la química del plegamiento de las proteínas pueden causar diferencias en la forma y la toxicidad. Crédito: Ashutosh Tiwari

A veces, las proteínas se pliegan mal. Cuando eso sucede en el cerebro humano, la acumulación de proteínas mal plegadas puede provocar enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la ELA.

Las proteínas no se comportan mal ni se pliegan mal de la nada. Existe un delicado ecosistema de interacciones bioquímicas y entornos que generalmente les permiten retorcerse, desplegarse, replegarse y hacer su trabajo como deben hacerlo.

Sin embargo, como exploran los investigadores de la Universidad Tecnológica de Michigan en un artículo publicado en ACS Chemical Neuroscience, incluso un pequeño cambio puede tener consecuencias a largo plazo.

Para los péptidos beta amiloides considerados un sello distintivo importante de la enfermedad de Alzheimer, una modificación química común en una ubicación particular de la molécula tiene un efecto mariposa que conduce al mal plegamiento de las proteínas, la agregación y la toxicidad celular.

Acetilación y toxicidad beta amiloide

Ashutosh Tiwari, profesor asociado de química en Michigan Tech, explica que las proteínas beta amiloides mal plegadas tienden a acumularse y formar agregados, que pueden formar fibrillas fibrosas o Formas amorfas en forma de bola.

Para comprender qué causa las diferentes formas y evaluar su toxicidad, el equipo de Tiwari analizó la acetilación.

La acetilación es una de las modificaciones químicas más comunes que sufren las proteínas , pero uno de los menos investigados en términos de cómo afecta la toxicidad de la beta amiloide. En las proteínas beta amiloides, la acetilación puede ocurrir en dos sitios: lisina 16 y lisina 28.

Las estructuras amorfas están formadas por proteínas mal plegadas que forman grumos; Las fibrillas son proteínas mal plegadas que forman formas largas y fibrosas. Crédito: Ashutosh Tiwari

El equipo encontró que la acetilación en la lisina 16 condujo a agregados desordenados que formaron estructuras amorfas pegajosas pero flexibles y mostraron altos niveles de toxicidad. También encontraron que los agregados mostraban una mayor formación de radicales libres.

«Nadie ha realizado un estudio sistemático para demostrar que si se acetila la beta amiloide, cambia la apariencia del agregado, luego cambia sus propiedades biofísicas y, por lo tanto, la toxicidad», dijo Tiwari. «Lo que estamos diciendo es que la forma, la pegajosidad y la flexibilidad de la estructura de la proteína agregada pueden desempeñar un papel vital en la toxicidad celular y también pueden afectar el mecanismo de toxicidad».

Los agregados y el Alzheimer

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En la enfermedad de Alzheimer, estos agregados se acumulan en la parte del cerebro que afecta la memoria. Es una enfermedad que, según los informes de la Organización de Alzheimer, es la sexta causa principal de muerte en los EE. UU. y le costará a la nación alrededor de $ 305 mil millones en 2020. Tiwari dice que lo que realmente necesitamos entender sobre la enfermedad es que no hay una sola causa, no hay una sola disparador, y probablemente no sea una panacea debido a la química involucrada.

«Así es como un cambio sutil en una sola posición puede afectar la agregación de una proteína completa», dijo Tiwari, y agregó que el efecto de la acetilación en tau , otra agregación de proteínas, ha sido mucho más estudiada que la beta amiloide. Además, muchos investigadores todavía piensan que una proteína mal plegada tiene que verse de cierta manera para volverse problemática, y que otras formas mal plegadas son un problema menor.

Tiwari está de acuerdo en que algunos de los cambios de las proteínas son sutiles y compara discernir las diferencias y sus efectos con los neumáticos para nieve. Los neumáticos para nieve tienen bandas de rodadura más profundas y un material más flexible para manejar caminos de invierno, pero es difícil señalar esas características a velocidades de autopista. Al igual que los diferentes tipos de neumáticos, las formas de las proteínas pueden parecer indistinguibles a distancia.

«Esto no es algo que se pueda ver desde lejos, es una propiedad de tocar y sentir», dijo Tiwari. «Tenemos que cuestionar estas propiedades. Tenemos que observar estas estructuras más profundamente desde la perspectiva de la morfología y la biofísica».

Cuando lo hagamos, podremos comprender mejor la complejidad de las proteínas mal plegadas y la toxicidad de la beta amiloide. que pueden causar enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Explore más

Molécula reduce múltiples patologías asociadas a la enfermedad de Alzheimer Más información: Rashmi Adhikari et al. La acetilación de A42 en Lysine 16 interrumpe la formación de amiloide, ACS Chemical Neuroscience (2020). DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00069 Información de la revista: ACS Chemical Neuroscience

Proporcionado por la Universidad Tecnológica de Michigan Cita: Las formas de las proteínas importan en la investigación del Alzheimer (2020, 12 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-protein-alzheimer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.