Las mutaciones del gen ‘mosaico’ podrían explicar algunos casos de autismo
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Las causas del autismo siguen siendo un misterio. Los científicos han relacionado el trastorno del espectro autista con una larga lista de genes, pero la mayoría de los niños con autismo no tienen una explicación conocida. Dos nuevos estudios se suman a la imagen, implicando mutaciones que afectan solo a una fracción de las células de un niño. Llamadas mutaciones en mosaico, abren una nueva vía para la investigación y eventualmente podrían convertirse en parte de las pruebas de diagnóstico para niños en el espectro del autismo.
A diferencia de las mutaciones que se transmiten de un padre a otro, las mutaciones en mosaico surgen después de la concepción, cuando las células madre se dividen en el embrión y el ADN se copia de una célula a otra. Una mutación en una célula madre se transmite solo a las células que descienden de ella. Esto produce un patrón de mosaico, que es como estas mutaciones ganaron su nombre. Cuanto más temprano ocurre una mutación en el desarrollo, más células finalmente la portan, a veces incluso células en el cerebro.
Rastreo de mutaciones en mosaico en el cerebro
Los dos estudios, publicados el 11 de enero en Nature Neuroscience, documentan dos tipos de mutaciones en mosaico en personas con autismo. El primer estudio, dirigido por los Dres. Rachel Rodin y Christopher Walsh del Boston Children’s Hospital y los Dres. Yanmei Dou y Peter Park, de la Escuela de Medicina de Harvard, analizaron las mutaciones puntuales, que afectan a una sola «letra» del código genético.
Los investigadores obtuvieron tejido cerebral de 59 personas fallecidas con trastorno del espectro autista y 15 controles. conjunto más grande de tales muestras jamás estudiado. Luego tomaron muestras de múltiples células cerebrales y secuenciaron el genoma completo de cada célula.
Resultó que la mayoría de los cerebros tenían mutaciones puntuales en un patrón de mosaico. De hecho, el equipo estima que aproximadamente la mitad de nosotros llevamos mutaciones en mosaico en al menos el 2 por ciento de nuestras células cerebrales.
Pero en las personas con espectro autista, las mutaciones en mosaico tendían a aterrizar en porciones especiales de ADN. conocidos como «potenciadores». Estos son clave para el funcionamiento de las células cerebrales porque regulan si un gen se activa o desactiva.
«En el cerebro de las personas con autismo, las mutaciones se acumulan durante el desarrollo al mismo ritmo que en otras personas, pero es más probable que caigan en una región potenciadora», explica el Dr. Rodin. «Creemos que los potenciadores de genes son más susceptibles a las mutaciones durante la división celular en el embrión, porque tienden a estar en el ADN que está más expuesto físicamente».
Dr. Walsh, jefe de genética y genómica en el Boston Children’s, está interesado en comprender mejor cómo las mutaciones en los potenciadores del ADN afectan las células cerebrales.
«Éstas son un tipo de mutación oculta que no se ve en las secuenciación diagnóstica, y puede ayudar a explicar el autismo en algunas personas», dice.
Eliminaciones y duplicaciones de mosaicos
El segundo estudio fue la primera investigación a gran escala de las variantes del número de copias de mosaicos (CNVs) en niños con trastorno del espectro autista. Las CNV son mutaciones raras en las que se eliminan o duplican fragmentos completos de un cromosoma que, a menudo, contiene múltiples genes.
Un equipo dirigido por el Dr. Walsh, el Dr. Park y Maxwell Sherman y el Dr. Po-Ru Loh de Brigham and Women’s Hospital buscó CNV en mosaico en unos 12 000 niños con autismo y 5500 hermanos no afectados. En lugar de tejido cerebral, estudiaron muestras de sangre de los grandes conjuntos de datos Simons Simplex Collection y SPARK.
Técnicas de procesamiento de datos de última generación ayudaron al equipo a detectar mutaciones en mosaico que probablemente se originaron durante el desarrollo embrionario. Un puñado de estos eran CNV en mosaico, que afectaban tan solo al 3 por ciento y al 74 por ciento de las células sanguíneas muestreadas de cada niño.
El tamaño importa
Los niños con espectro autista Era especialmente probable que el trastorno tuviera CNV muy grandes, algunas involucrando el 25 por ciento o más de un cromosoma.
«Este es uno de los aspectos más sorprendentes de nuestro estudio», dice Sherman, Ph.D. estudiante en el MIT. «Estas CNV muy grandes a menudo afectan a docenas de genes y probablemente incluían genes importantes en el desarrollo del cerebro».
Los hallazgos sugirieron que cuanto más grande es la CNV, mayor es la gravedad del autismo. Otra sorpresa: las CNV más pequeñas que se sabe que causan el trastorno del espectro autista cuando afectan a todas las células (como las deleciones/duplicaciones 16p11.2 o 22q11.2) no parecían estar asociadas con el autismo cuando ocurrían en un patrón de mosaico.
«Esto sugiere que para que un niño tenga autismo, una gran cantidad de células en el cerebro deben verse afectadas de una manera bastante sustancial», dice Walsh.
¿Un cambio en las pruebas futuras?
Se necesita más investigación para comprender qué hacen estas grandes CNV en las células cerebrales, qué fracción de células debería verse afectada para provocar autismo y qué cromosomas son más susceptibles a las CNV.
Con base en los hallazgos de estos estudios, las pruebas de diagnóstico en niños con autismo podrían eventualmente incorporar búsquedas de mutaciones en mosaico y CNV. Por ahora, los hallazgos profundizan el misterio de por qué tantos caminos genéticos diferentes pueden conducir a lo que reconocemos como autismo.
Explore más
Avances en la comprensión del autismo, basados en mutaciones en «mosaico» Más información: undefined undefined et al. El panorama de la mutación somática en la corteza cerebral de individuos autistas y neurotípicos revelado por secuenciación ultra profunda del genoma completo, Nature Neuroscience (2021). DOI: 10.1038/s41593-020-00765-6
Maxwell A. Sherman et al. Las grandes variaciones en el número de copias del mosaico confieren riesgo de autismo, Nature Neuroscience (2021). DOI: 10.1038/s41593-020-00766-5 Información de la revista: Nature Neuroscience