Las mutaciones vinculadas a la discapacidad intelectual apuntan a un canal iónico excesivamente activo
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Dos mutaciones identificadas en personas con enfermedad cerebral epiléptica y del desarrollo se remontan al mismo canal iónico. Los investigadores ahora han aclarado cómo ambas mutaciones independientes afectan la función del canal: haciéndolo demasiado activo y altamente sensible a la estimulación. Los hallazgos son un paso importante para desentrañar las causas de los síntomas de los pacientes.
Las encefalopatías del desarrollo y epilépticas son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por epilepsia y discapacidad intelectual. El análisis genético apuntó a la participación de un canal iónico llamado TRPM3. Este canal es activado por el calor y una variedad de ligandos químicos. Nos ayuda a detectar el calor nocivo y desempeña un papel importante en el dolor inflamatorio.
«Se identificaron dos mutaciones diferentes en el gen que codifica TRPM3 en nueve personas con una encefalopatía epiléptica y del desarrollo diagnosticada», explica Thomas Voets ( VIB-KU Leuven) cuya investigación se centra en los canales iónicos y su papel en la sensación de dolor y calor. «Dado que las consecuencias funcionales de las mutaciones seguían siendo esquivas, nos dispusimos a comprender cómo las alteraciones de este canal de iones en particular pueden causar discapacidad intelectual y ataques epilépticos».
Un canal demasiado activo
Voets, junto con su colega Joris Vriens (KU Leuven) y su equipo en el Laboratorio de Investigación de Canales Iónicos, pudieron demostrar que ambas mutaciones afectan la activación del canal TRPM3.
«Los informes clínicos señalaron que junto a las convulsiones y discapacidad intelectual, varios de los pacientes afectados mostraron sensibilidad alterada al calor y al dolor, lo que sugería una función alterada modificada de TRPM3», dice Vriens.
El equipo pudo demostrar que ambas mutaciones conducen a una ganancia en la actividad del canal. No solo aumentó la actividad basal, sino que también observaron una mayor sensibilidad a la estimulación por un neuroesteroide endógeno y el calor. Lo más sorprendente es que una de las dos mutaciones resultó en alteraciones funcionales aún más pronunciadas, incluida la activación anómala y la reducción de la sensibilidad a un fármaco anticonvulsivo.
«Las dos mutaciones identificadas en el gen TRPM3 dan lugar a canales con alteraciones sustanciales propiedades funcionales. Si bien los efectos individuales de ambas mutaciones difieren, ambas pueden considerarse como fuertes mutantes de ganancia de función, con mayor actividad, tanto en condiciones basales como cuando se estimulan», dice Voets.
«Estos dos mutaciones también proporcionan la primera evidencia genética que vincula a TRPM3 con un fenotipo de dolor en humanos», añade Vriens. Los investigadores proponen que este aumento de la actividad del canal puede estar en la base del desarrollo de las convulsiones y los síntomas del neurodesarrollo en los pacientes.
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El cortocircuito en el interruptor molecular intensifica el dolor Más información: Evelien Van Hoeymissen et al. Ganancia de la función del canal y propiedades de activación modificadas en mutantes TRPM3 que causan discapacidad intelectual y epilepsia, eLife (2020). DOI: 10.7554/eLife.57190 Proporcionado por VIB (Instituto de Biotecnología de Flandes) Cita: Las mutaciones vinculadas a la discapacidad intelectual apuntan a un canal de iones demasiado activo (18 de junio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 en https: //medicalxpress.com/news/2020-06-mutations-linked-intelectual-disability-overly.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.